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最危险的核质大DNA病毒——天花病毒

花匠小妙招
2024-09-13 19:59

今天介绍的病毒是正痘病毒(Orthopoxvirus)的典型代表——天花病毒(Variola Virus/VARV)。它是最危险的核质大DNA病毒(NCLDV)，谁说核质大DNA病毒不危险呢？

简介

天花病毒电子显微镜下的天花病毒(放大370000倍)

天花病毒(Variola Virus/VARV)属于痘病毒家族的正痘病毒(Orthopoxvirus)，她是天花的罪魁祸首。

天花病毒是一种大的砖形病毒，其大约长302至350纳米，宽244至270纳米，其双链DNA基因组由185578个碱基对(代表毒株：India-1967)组成，病毒DNA两端各有一个发夹环。两种经典的天花病毒是大天花和小天花。

四个正痘病毒引起人类感染：天花病毒、痘苗病毒、牛痘病毒和猴痘病毒。虽然灵长类动物和其他动物在实验环境中被证实可以被天花病毒感染，但天花病毒只感染人类。痘苗病毒、牛痘病毒和猴痘病毒可以感染自然的人和其他动物。

通过多种传染性形式具有多种感染形式，痘病毒的生命周期是复杂的，具有不同的细胞进入机制。痘病毒在DNA病毒中是独一无二的，因为它们在细胞的细胞质中复制而不是在细胞核。痘病毒生产出多种未被其他DNA病毒产生的专用蛋白质，其中最重要的是，其是病毒相关的DNA依赖性RNA聚合酶。

双膜病毒和单膜病毒都具有传染性。病毒包膜由含有病毒特异性多肽的改性的高尔基膜制成。无论是大天花，或者小天花，她们的感染都可以引发对天花病毒的有效免疫。

病毒的传染

通过吸入空气传播的天花病毒，通常是由受感染者的口腔、鼻腔或咽部黏膜表达的飞沫。它主要通过与感染者长时间面对面接触传播，通常在1.8米(6英尺)的距离内，但也可能通过直接接触被感染的体液或被污染的物体(污染物)，如床上用品或衣服传播。天花很少通过建筑物、公共汽车和火车等封闭环境中空气中的病毒传播该病毒可穿过胎盘，但先天性天花的发病率相对较低天花在前驱期没有明显的传染性，病毒脱落通常延迟到出现皮疹，这往往伴随着口腔和咽部的病变。病毒可在整个疾病过程中传播，但这最常发生在皮疹的第一周，此时大多数皮肤损害是完整的当皮损上结痂形成时，传染性在7至10天内减弱，但感染者在最后一个天花结痂脱落之前仍具有传染性

天花具有高度传染性，但通常比其他病毒性疾病传播速度慢，传播范围小，这可能是因为传播需要密切接触，而且在皮疹出现后才会发生。总感染率也受感染期持续时间短的影响。在温带地区，天花感染人数在冬季和春季最高。在热带地区，季节变化不明显，全年均有发病天花感染的年龄分布取决于获得性免疫。疫苗免疫能力随时间下降，可能在30年内丧失目前尚不知道天花是由昆虫或动物传播的，也没有无症状的携带者状态。

天花病毒一旦吸入，就会侵入口腔、喉咙和呼吸道的粘液膜。从那里，它迁移到区域淋巴结并开始繁殖。在最初的生长阶段，病毒似乎从一个细胞移动到另一个细胞，但大约在第12天，受感染细胞发生了广泛的溶解，病毒可以在血液中大量发现，这种情况称为病毒血症。这导致了脾脏、骨髓和淋巴结的第二波增殖。

天花病毒的宿主细胞有辅助T细胞、调节T细胞、杀手T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞。但天花病毒最喜欢在上皮细胞内繁殖，形成脓疱。

病毒进化史

天花出现的日期尚未确定。它很可能是在68000到16000年前从一种陆地非洲啮齿动物病毒进化而来的数据的大范围是由于校准分子钟所用的记录不同。其中一个分支是天花主要毒株(临床上更严重的天花形式)，它在400到1600年前从亚洲传播开来。第二个分支包括来自美洲大陆的Alastrim小分支(一种表型温和的天花)和来自西非的分离株，后者从距今1400年到6300年之间的一个祖先菌株中分离出来。这个枝至少在800年前进一步分化成两个亚枝

另一项估计认为天花病毒与非洲沙鼠痘病毒(Taterapox)的分离发生在3000到4000年前这与考古学和历史证据一致，认为天花是一种人类疾病，表明其起源相对较近。如果假设变异率与疱疹病毒相似，那么天花病毒与非洲沙鼠痘病毒的变异日期估计为5万年前虽然这与其他公布的估计一致，但它表明，考古和历史证据是非常不完整的。需要更好地估计这些病毒的突变率。

对1650年前后的一株菌株的检验发现，该菌株是目前已测序的其他菌株的基础这种病毒的突变率可以用分子钟很好地模拟出来。品种多样化只发生在18和19世纪。

诊断

普通天花的临床定义是:在没有其他明显原因的情况下，急性起病发热等于或大于38.3°C(101°F)，随后在发展的同一阶段出现以坚硬的深层水疱或脓疱为特征的皮疹当观察到一个临床病例时，通过实验室检测确认了天花。

显微镜下，痘病毒产生特征性的细胞质包涵体，其中最重要的被称为瓜涅里包涵体，是病毒复制的位点。在苏木精和伊红染色的皮肤活检中，瓜涅里包涵体很容易被识别，并呈现为粉红色斑点。它们几乎在所有的痘病毒感染中都能发现，但瓜涅里包涵体的缺失不能用来排除天花的可能性通过脓疱、脓液或结痂的电子显微镜检查，也可迅速诊断正痘病毒感染。所有正痘病毒在电子显微镜下表现出相同的砖状病毒粒子。如果发现具有典型疱疹病毒形态的颗粒，将消除天花和其他正痘病毒感染。

天花病毒的最终实验室鉴定涉及将病毒种在绒毛膜尿囊膜(鸡胚的一部分)上，并在规定的温度条件下检查由此产生的麻袋病变采用聚合酶链反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFLP)分析对菌株进行鉴定。血清学试验和酶联免疫吸附试验(ELISA)，测量天花病毒特异性免疫球蛋白和抗原也被发展，以协助诊断感染

在根除后的时代，水痘通常被误认为是天花。水痘和天花可以用几种方法区分。与天花不同，水痘通常不会影响手掌和脚掌。此外，由于脓疱出疹的时间不同，水痘脓疱的大小也不同：天花脓疱的大小几乎相同，因为病毒作用的进展更为均匀。在评估疑似天花病例时，可用多种实验室方法检测水痘

预防

最早用于预防天花的程序是接种小天花(在引入天花疫苗后称为天花接种，以避免可能的混淆)，这可能早在这种做法传入欧洲之前就在印度、非洲和中国发生了接种起源于印度的观点受到了挑战，因为很少有古梵语医学文献描述了接种的过程早在10世纪晚期，中国就有了预防天花的接种记录，这一程序在16世纪的明朝被广泛使用如果接种成功，对天花产生了持久的免疫力。因为这个人感染了天花病毒，可能会导致严重的感染，这个人可能会把天花传染给其他人。天花接种死亡率为0.5~2%，大大低于感染天花病毒20~30%的死亡率。1700年，伦敦皇家学会收到了两份关于中国接种实践的报告；一个是Martin Lister博士，他收到了东印度公司驻中国员工的报告，另一个是Clopton Havers的报告。

天花疫苗

玛丽·沃特利·蒙塔古女士在奥斯曼帝国逗留期间观察了天花接种，在她的信件中详细描述了这种做法，并在1718年返回英国时热情地推广了这一做法根据伏尔泰(1742)的说法，土耳其人从邻近的切尔卡西亚获得了接种的方法。伏尔泰并没有推测切尔克斯人的技术是从哪里来的，尽管他报告说中国人已经使用了“几百年”1721年，科顿·马瑟和他的同事在波士顿为数百人接种疫苗，引发了争议。1796年，英国乡村格洛斯特郡伯克利的一名医生爱德华·詹纳(Edward Jenner)发现，给人接种牛痘病斑上的物质就能产生天花免疫力。牛痘是一种与天花病毒属同一科的痘病毒。詹纳将用于接种的材料称为“疫苗”，这个词的词根是“vacca”，在拉丁语中是牛的意思。这种方法比天花接种安全得多，而且不涉及天花传播的风险。预防天花的疫苗很快在世界各地推广开来。在19世纪，用于天花疫苗接种的牛痘病毒被痘苗病毒所取代。牛痘、痘苗和天花属于同一家族，但在基因上不同于两者。痘苗病毒的起源以及它是如何进入疫苗的还不清楚

治疗

在接触天花三天内接种天花疫苗将预防或显著减轻绝大多数人的天花症状的严重性。在接触后4到7天接种疫苗可以提供一定的预防疾病的保护或可能减轻疾病的严重程度除接种疫苗外，天花的治疗主要是支持性的，如伤口护理和感染控制、液体治疗和可能的呼吸机辅助。扁平型和出血性天花采用与治疗休克相同的治疗方法，如液体复苏。半合流型和合流型天花患者的治疗问题可能与大面积皮肤烧伤患者相似。

2018年7月，美国食品和药物管理局批准了Tecovirimat，这是首个被批准用于治疗天花的药物。自上次大规模天花流行以来，抗病毒治疗已经有所改进，研究表明，抗病毒药物西多福韦可能是一种有用的治疗药物。该药物必须静脉注射，可能导致严重的肾脏毒性。

ACAM2000是Acambis开发的天花疫苗。2007年8月31日，美国食品和药物管理局批准该药物在美国使用。它含有活痘苗病毒，是从早期疫苗Dryvax中使用的同一株克隆的。Dryvax病毒是在犊牛皮肤和冻干后培养的，acam2000病毒是在非洲绿猴的肾脏上皮细胞(Vero细胞)中培养的。疗效和不良反应发生率与Dryvax相似，美国公众通常无法获得这种疫苗；然而，它在军队中使用，并在国家战略储备中维护。

2021年6月，Brincidofovir在美国被批准用于治疗天花病毒引起的人类天花疾病。

预后

小天花的死亡率约为1%，而大天花的死亡率约为30%。

普通型融合的死亡率约为50-75%，普通型半融合的死亡率约为25-50%，在皮疹离散的情况下，病死率低于10%。1岁以下儿童的总死亡率为40-50%。出血性和扁平型的死亡率最高。扁平型或晚期出血性天花的致死率为90%或更高，早期出血性天花的致死率接近100%小天花病死率为1%或更低没有证据表明有慢性或反复感染天花病毒在接种过天花疫苗的人群中，这种情况极其罕见，但致命性较低，一个病例系列显示66.7%的死亡率。

在普通天花致命病例中，死亡通常发生在发病10-16天之间。天花的死亡原因尚不清楚，但目前已知感染涉及多个器官。循环免疫复合物、压倒性的病毒血症或不受控制的免疫反应可能是促成因素在早期出血性天花中，死亡发生在发热后6天左右。早期出血性病例的死亡原因通常是由于心力衰竭和肺水肿。在晚期出血病例中，高且持续的病毒血症、严重的血小板损失和免疫反应差常被认为是导致死亡的原因扁平天花的死亡模式与烧伤相似，会失去液体、蛋白质和电解质，并出现暴发性脓毒症。

并发症

天花的并发症通常发生在呼吸系统，从单纯性支气管炎到致命的肺炎不等。呼吸道并发症往往发生在疾病的第8天左右，可由病毒或细菌引起。继发性皮肤细菌感染是相对少见的天花并发症。发生这种情况时，发烧通常保持高热。

其他并发症包括脑炎(每500名患者中就有1名)，这在成人中更常见，可能导致暂时残疾;永久的凹痕，尤其是在脸上;眼部并发症(占所有病例的2%)。脓疱可在眼睑、结膜和角膜上形成，导致结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、虹膜炎、虹膜睫状体炎和视神经萎缩等并发症。大约35-40%的眼睛因角膜炎和角膜溃疡而失明。出血性天花可引起结膜下和视网膜出血。在患有天花的儿童中，2-5%的病毒粒子到达关节和骨骼，导致天花骨髓炎。骨性病变是对称的，最常见于肘部、腿部，特征性的导致骨骺分离和明显的骨膜反应。肿胀的关节限制了活动，关节炎可能导致肢体畸形、强直、骨骼畸形、连枷关节和粗短的手指。

65-80%的幸存者身上都有很深的凹痕，最明显的是在脸上。