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与时俱进，上下求索：详解第53版桑福德抗微生物治疗指南之抗真菌治疗

花匠小妙招
2025-01-16 19:43

*仅供医学专业人士阅读参考

领域：抗真菌

摘要：侵袭性真菌病（IFD）不断攀升的发病率与高死亡率给全球公共卫生带来了沉重的负担，第53版桑福德抗微生物治疗指南为常见及罕见IFD的治疗提供了全面指导，其中两性霉素B脂质体作为多种IFD的首选治疗药物在抗真菌领域中占据着重要地位。

关键词：侵袭性真菌病抗真菌药物两性霉素B脂质体

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IFD 是危重患者及免疫系统严重失衡患者的常见并发症，同时真菌混合感染和/或超级感染正在成为新的严峻挑战[1]。截至2023年7月的数据显示，全球每年约超过650万例侵袭性真菌感染（IFI），其中250万例死亡可直接归因于此 [2] 。

一、背景

近期，抗感染领域的权威指南《热病：桑福德抗微生物治疗指南：新译第53版》 [3] （以下简称“指南”）已发布。此指南由美国历届感染性疾病学会主席及著名的感染科专家独立编写，并根据病原菌的变迁及抗微生物治疗的最新进展每年进行修订，同时由中国协和医科大学出版社进行翻译与出版，具有极高的临床指导价值。

IFD主要病原菌为念珠菌和曲霉，而罕见真菌病，如毛霉病等的发生同样不容小觑 [2] 。未及时治疗的IFD死亡率可达100%，是危重患者及免疫系统严重失衡患者死亡的主要原因之一 [1] 。值得注意的是，IFD的患病人群范围正在不断拓展，越来越多的免疫功能被归为正常个体者也出现了IFI [4] 。53版指南对各真菌引起的IFD提供了详尽的治疗建议，本文将对此进行系统梳理并进一步拓展相关研究证据，以供学习交流。（下图为53版指南中抗真菌药物的抗菌谱）

图1 抗真菌药物抗菌谱

二、IFD治疗推荐

▌念珠菌病

念珠菌是医院内引起血流感染的常见病原菌，对于念珠菌引发的念珠菌血症，延迟治疗与高病死率相关 [5] 。指南建议，对于念珠菌血症患者，若可能，需拔除所有血管内导管，在新部位重新插管（不要通过导丝更换）。

在抗念珠菌药物的选择方面，值得注意的是，近年来白色念珠菌和非白念珠菌对抗真菌药物，尤其是氟康唑的敏感性降低。此外，鉴于念珠菌血症患者中约有15%有眼部受累，但眼内炎并不常见（<2%）因此，指南建议在第1周内应接受眼底镜检查除外眼部受累 [3] ，同时指南也推荐两性霉素B脂质体（L-AmB）3-5mg/kg/d+氟胞嘧啶25mg/kg/qid为念珠菌导致的眼内炎或脉络视网膜炎的首选治疗方案之一，具体详见表1。

表1 念珠菌病治疗推荐

▌侵袭性肺曲霉病（IPA）或肺外曲霉病

曲霉中最常见的病原体为烟曲霉，其次是黄曲霉、黑曲霉和土曲霉 [6] 。这些病原体易感于移植术后、化疗后中性粒细胞减少（<0.5×1 0 9 /L ）患者，亦见于粒细胞恢复阶段患者。IPA的影像学特点为典型的肺部X线片/CT损害，包括晕环征、空洞或大结节等。然而，仅凭影像学难以做出确诊，因此指南提出临床实践中应结合血清半乳甘露聚糖（GM试验）和曲霉PCR检测进行综合诊断。在治疗方面，由于唑类耐药性的出现令人担忧，指南建议对于出现唑类耐药性的侵袭性真菌病（IA），可改用L-AmB或联合伏立康唑+棘白菌素类进行治疗 [7] ，具体治疗方案详见表2。

表2 侵袭性肺曲霉病（IPA）或肺外曲霉病治疗推荐

▌球孢子菌病

球孢子菌主要流行于墨西哥、中美洲，南美洲等地区 [8] ，在免疫功能正常的人群中常引起症状类似流感的原发肺部感染，若这些症状在1-2周内缓解，则无需抗真菌治疗 [3] 。然而，当患者出现并发症或存在高播散性风险的肺部感染，并拥有以下指征时，则需立刻进行抗真菌治疗：①免疫缺陷病、移植后、血液恶性肿瘤或治疗（糖皮质激素、TNF-α拮抗剂）②妊娠晚期 ③糖尿病 ④补体结合抗体>1：16 ⑤肺部浸润 ⑥全身播散（从溃疡、关节液、皮下脓肿的脓液或骨活检等标本中镜检发现球形孢子囊，或者培养阳性）。

对于球孢子菌引起的局部严重感染和播散性感染，AMB及其脂质制剂（L-AmB/ABLC）是首选治疗药物，治愈率可达50%-70%，治疗方案详见表3 [3] 。

表3 球孢子菌病治疗推荐

▌隐球菌病

53版桑福德指南对于隐球菌的治疗主要参考《隐球菌病2010美国感染学会（IDSA）》，与2024隐球菌病ECMM-ISHAM-ASM指南 [4] 推荐的治疗方案相比，两者均将L-AmB作为隐球菌脑膜炎的首选治疗药物。

▌镰刀菌病

镰刀菌病是血液系统肿瘤患者中第三常见的侵袭性霉菌病，在严重免疫缺陷患者中可引发肺炎、皮肤感染、骨和关节感染以及播散性感染。与其他霉菌感染不同，镰刀菌病通常血培养阳性且致死性极高，其预后取决于患者免疫抑制程度的好转。对此，指南推荐的首选治疗方案为：L-AmB 5-10mg/kg/d/iv；或AMB 1.0-1.5mg/kg/d/iv, 同时加用伏立康唑6mg/kg/q12h/po或iv*2剂，之后4mg/kg/po/q12h/iv，并等待菌种鉴定和药敏结果回报 [3] 。

▌组织胞浆菌病

荚膜组织胞浆菌主要流行于北美洲、中美洲、南美洲及亚洲的部分地区，患者初次暴露于荚膜组织胞浆菌后，其发病的严重程度和临床表现各异，具体取决于暴露强度和自身的免疫力 [9] 。目前，已被证明有效且首选用于治疗组织胞浆菌病的抗真菌药物包括，L-AmB、AMB、ABLC及伊曲康唑 [9] ，其中孕妇需避免使用伊曲康唑，首选L-AmB [3] 。具体治疗方案见下表。

表4 组织胞浆菌病治疗推荐

▌马杜拉足

马杜拉足，又称足分枝菌病，是由真菌或细菌引起的一种慢性、进行性局部感染性疾病 [10] ，其病原体包括毛霉、副球孢子菌、马尔尼菲蓝状菌等。

针对不同病原体引起的感染，指南推荐治疗方案有所不同：对于毛霉病，指南推荐首选L-AmB 5-10mg/kg/d或AMB 1.0-1.5mg/kg/d；对于重症副球孢子菌病，首选AMB 0.7-1.0mg/qd/iv，累计至30mg/kg时，应用伊曲康唑200mg/qd/po，至少12M；对于马尔尼菲蓝状菌病，首选方案则为AMB 0.5-1.0mg/kg/d*2W，之后使用伊曲康唑400mg/d*10W，然后200mg/d/po，其中人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者需长期治疗。

▌孢子丝菌病

孢子丝菌主要分布于加利福尼亚中部、南部及中美洲等几个地区，因此，针对患者的地区性暴露进行问诊对于此病的早期诊断至关重要。孢子丝菌病最常见的综合征为社区获得性肺炎，但在免疫缺陷患者中，其引发播散性感染的风险可高达75%，具体治疗方案如下 [11] 。

表5 孢子丝菌病治疗推荐

▌芽生菌病

芽生菌病是指由双相型真菌皮炎芽生菌引起的真菌病，其感染常局限于肺部，但仍有25%-40%的感染会侵袭至骨关节、泌尿生殖系统或CNS。在免疫功能正常的宿主中，急性肺芽生菌病可能症状较为轻微且为自限性疾病，因此可能无需治疗。然而，对于免疫抑制患者，如器官移植受者和HIV感染者，播散性芽生菌病则更为多见。

为防止出现肺外播散，指南建议所有中度至重度肺炎、播散性感染或免疫功能低下患者均应进行治疗。其中 D-AmB 对重度播散性芽生菌病的治疗成功率极高，为70%-91% [12] ，然而，在临床治疗中，D-AmB常出现肾毒性等不良反应。多项研究数据显示，L-AmB不良反应低于其他AMB制剂 [13] ，因此，L-AmB被指南推荐为治疗重度或中度芽生菌病的首选药物，治疗方案详见表6。

表6 芽生菌病治疗推荐

三、小结

IFD不断攀升的发病率与高死亡率给世界各地医院和健康管理系统带来了极大的挑战，及时的诊断与恰当的治疗能显著降低IFD的早期死亡率。第53版桑福德抗微生物治疗指南的编写与更新为临床治疗常见及罕见IFD提供了全面及与时俱进的指导。

其中，L-AmB因其广谱抗菌性及安全性被指南推荐为大部分IFD的首选用药，在IFD的治疗中占据重要地位。同时，该指南主要反映的是美国感染病学领域的最新研究，鉴于国外的疾病谱与诊疗方案与国内临床存在一定差异，国内临床医生在实际应用中，需结合国内疾病谱及患者具体情况进行个体化调整。

4.和而不同，各司其职：IFD抗真菌药物与临床药物间的相互作用管理

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参考文献：

[1] LASS-FLöRL C, STEIXNER S. The changing epidemiology of fungal infections [J]. Mol Aspects Med, 2023, 94: 101215.

[2] DENNING D W. Global incidence and mortality of severe fungal disease [J]. Lancet Infect Dis, 2024.

[3] THE SANFORD GUIDE to Antimicrobial Therapy 2023 53rd Edition [J]. 2024.1.

[4] CHANG C C, HARRISON T S, BICANIC T A, et al. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM [J]. The Lancet Infectious Diseases, 2024.

[5] GAREY K W, REGE M FAU - PAI M P, PAI MP FAU - MINGO D E, et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study [J]. (1537-6591 (Electronic)).

[6] MACHADO M, FORTúN J, MUñOZ P. Invasive aspergillosis: A comprehensive review [J]. Medicina Clínica, 2024.

[7] CHOWDHARY A, SHARMA C, MEIS J F. Azole-Resistant Aspergillosis: Epidemiology, Molecular Mechanisms, and Treatment [J]. The Journal of Infectious Diseases, 2017, 216(suppl_3): S436-S44.

[8] GALGIANI J N, AMPEL N M, BLAIR J E, et al. 2016 Infectious Diseases Society of America (IDSA) Clinical Practice Guideline for the Treatment of Coccidioidomycosis [J]. (1537-6591 (Electronic)).

[9] WHEAT L J, FREIFELD A G, KLEIMAN M B, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Patients with Histoplasmosis: 2007 Update by the Infectious Diseases Society of America [J]. Clinical Infectious Diseases, 2007, 45(7): 807-25.

[10] AGARWAL P A-O, JAGATI A, RATHOD S P, et al. Clinical Features of Mycetoma and the Appropriate Treatment Options [J]. (1179-7282 (Electronic)).

[11] KAUFFMAN C A, BUSTAMANTE B, CHAPMAN S W, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Sporotrichosis: 2007 Update by the Infectious Diseases Society of America [J]. Clinical Infectious Diseases, 2007, 45(10): 1255-65.

[12] CHAPMAN S W, DISMUKES WE FAU - PROIA L A, PROIA LA FAU - BRADSHER R W, et al. Clinical practice guidelines for the management of blastomycosis: 2008 update by the Infectious Diseases Society of America [J]. (1537-6591 (Electronic)).

[13] 中国医药教育协会真菌病专业委员会. 两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识（2024版） [J]. 中华内科杂志, 2024, 63(3): 230-57.

*本材料的目的是通过介绍有关医学和科学信息和进展，提高医学专业人士的医学知识。因此，本材料仅供医学专业人士使用。本材料并非药品广告。读者不应参考或依赖本材料的任何内容，做出购买或使用任何药品的任何决定。