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探案丨超级细菌的克星来了

花匠小妙招
2025-01-16 19:48

原创武渊李娜等 SIFIC感染视界

作者：武渊李娜金文婷马玉燕

审阅：胡必杰潘珏

一、病史简介

男性，63岁，上海人，2022-11-23第2次入中山医院感染病科。

主诉：留置导尿伴反复尿色浑浊2月，再发8天。

现病史：

2022-09-19 因乏力纳差、排尿困难就诊上海某医院，查WBC 10.12X10^9/L，N 87.6%, Hb 53g/L，hsCRP 135.22mg/L，ESR 62mm/H，白蛋白 30.1g/L，Scr 589μmol/L，K 2.1mmol/L；尿常规：WBC 3892/ul，隐血3+/RBC 5579/ul，蛋白2+；胸部CT：双侧胸腔积液，双肺下叶部分膨胀不全；腹盆CT：双侧输尿管中上段扩张及肾盂肾盏扩张，右侧部分肾盏内斑片稍高密度影，膀胱壁增厚，左肾周脂肪囊、回盲部周围少许絮状模糊影，盆腔少许积液。予留置导尿，引流出大量浑浊尿液，尿培养：肺炎克雷伯菌阳性，考虑尿路感染、急性肾损伤、低钾血症、重度贫血，予抗感染、膀胱冲洗、抗氧化、补钾、输血等对症支持治疗，患者症状好转，尿液稍澄清。10-18复查尿常规：WBC3+、RBC3+、蛋白1+，Scr 263μmol/L。

2022-10-19 收治我科，血常规：WBC 5.08X10^9/L，N 66.1%，炎症标志物：ESR 19mm/H，hsCRP 52.3mg/L，PCT 0.52ng/ml，Scr 257μmol/L，尿常规：WBC 28493/μl，RBC 177/μl，细菌计数 88853/μl；泌尿系彩超：双肾积水，双侧输尿管扩张，膀胱壁显著增厚；腹盆CT：两侧肾盂肾脏及输尿管扩张积水，输尿管管壁增厚（炎症改变），膀胱及两输尿管炎症改变可能大，两肾体积增大，实质菲薄。予美罗培南1g q12h经验性抗感染，泌尿外科会诊考虑感染急性期，不宜置入双J管，必要时可肾盂穿刺造瘘，但对肾功能改善不大，建议膀胱冲洗。10-20中段尿培养（10-19采样）：肺炎克雷伯菌阳性，10-22尿培养药敏：碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP），调整为头孢他啶阿维巴坦2.5g q12h抗感染，每日膀胱冲洗。治疗后患者尿色逐渐变清，随访尿白细胞及细菌计数逐渐减少，11-01、11-04尿细菌培养均为阴性。11-09复查尿常规：WBC 28/uL，RBC 4/uL，尿蛋白+，细菌计数 29/ul；血WBC 7.64X10^9/L，N 76.5%，hs-CRP 0.4mg/L，ESR 25mm/H，PCT 0.18ng/mL，Scr 175μmol/L，较入院时明显改善。11-11停头孢他啶阿维巴坦，予以出院。

2022-11-15 患者再次出现尿色浑浊，无发热等其他不适，11-23为再次诊治收入院。

既往史：1991年9月因高坠伤致T12-L1粉碎性骨折行内固定手术，术后因尿失禁留置导尿管半年，后恢复自主排尿拔除导尿管，期间无尿路感染发作。糖尿病16年，胰岛素治疗，血糖控制可；高血压5年，口服氨氯地平降压，血压控制可。

二、入院检查（ 2022-11-23入院）

【体格检查】

T：36.2℃ P：90次/分 R：20次/分 BP：176/105mmHg

卧床，神清气平，体型消瘦，下肢肌肉萎缩；双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；心律齐，腹软，无压痛及反跳痛，未及包块，双肾区无叩击痛，输尿管点、肋脊肋腰点无压痛，下腹部未触及增大膀胱。留置导尿中，集尿袋中尿液浑浊，较多白色絮状物沉积。四肢不肿。

【实验室检查】

血常规：WBC 7.85X10^9/L，N 81.3%，Hb：121g/L，PLT：170X10^9/L

尿常规：WBC 2775/μl；RBC 2/μl，细菌计数：39879/μl，亚硝酸盐阳性，白细胞酯酶+++

炎症标志物：hs-CRP 17.9mg/L，ESR 68mm/H，PCT 0.12ng/mL

生化：ALT/AST 23/21U/L，Alb 47g/L，Scr 199μmol/L，eGFR 30ml/min/1.73m2，Na/K 140/5.5mmol/L

三、临床分析

病史特点：中老年男性，留置导尿管，反复尿色浑浊、尿常规异常，1月前尿培养示CRKP，头孢他啶阿维巴坦治疗后好转，但停药3天后再次出现尿色浑浊，血炎症指标升高，尿白细胞及细菌计数明显升高，患者尿路感染诊断明确，抗菌药物治疗好转后短期复发原因考虑：

CRKP感染再发：患者留置导尿2月，可能存在导尿管生物膜形成，同时存在尿路结构异常，导致感染不易完全清除、停药后复发，可完善尿培养及药敏试验明确。

新发感染：患者存在反复尿路感染高危因素，可能每次感染病原体不同，患者前次CRKP感染治疗有效，短期内再发应考虑新病原体感染可能，待完善尿培养明确。

多重感染：患者尿路结构异常、留置导尿等危险因素不能去除，需警惕包括真菌等多种病原体合并感染可能，可重复尿细菌、支原体、真菌及分枝杆菌培养，完善尿mNGS协助明确感染病原体。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2022-11-23 中段尿涂片找细菌：中量G-杆菌，继续头孢他啶阿维巴坦2.5g q12h ivgtt抗感染，膀胱冲洗。

2022-11-26 中段尿培养（11-23采样）细菌药敏：CRKP，≥10万/ml，尿mNGS:检出大量肺炎克雷伯菌（种严格序列数 406866）。

2022-11-29 复查腹盆CT：两侧泌尿系统扩张积水伴输尿管炎性改变，两肾实质菲薄，膀胱炎性改变可能大，较22-10-20片相仿。

2022-11-30（11-29采样）：粪肠球菌阳性，12-02根据药敏加用磷霉素3g qod口服，暂停头孢他啶阿维巴坦。

2022-12-03、12-04、12-06 多次尿培养：粪肠球菌阳性，CRKP阴性。

2022-12-08 复查尿WBC 38738/μl，细菌计数 43285/μl；尿培养：CRKP阳性，粪肠球菌阴性。

2022-12-08 下午起行噬菌体治疗：噬菌体鸡尾酒（由5株肺炎克雷伯菌噬菌体A103KP172、A106KP176、A121KP192、A49KP106、A58KP118各5mL混合），注入225mL生理盐水(依据估算膀胱容量)，总容积250mL经导尿管膀胱灌注，后夹管30min，每日两次，间隔12小时，治疗后第1、3、5天送尿常规、尿培养及药敏试验。

2022-12-11 噬菌体治疗第3日尿常规：白细胞计数：235/uL，细菌计数：722/uL；尿细菌培养阴性。

2022-12-13 噬菌体治疗第5日尿常规：白细胞计数：279/uL，细菌计数：92/uL；尿细菌培养阴性；血WBC 6.35X109/L，N 70%， hs-CRP 0.9mg/L，ESR 26mm/H，炎症指标较前下降；复查泌尿系彩超示：双侧肾盂分离及上段输尿管扩张较前（10-20）有所好转，膀胱壁厚度有所减小（12-25mm→13mm）。

2022-12-14 予出院随访。

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

复杂性尿路感染（CRKP、粪肠球菌）

神经源性膀胱、肾盂积水、输尿管积水（导尿管留置）

肾功能不全

诊断依据：

患者中老年男性，外伤截瘫致神经源性膀胱，留置导尿管，尿液浑浊伴有絮状物，CRP、PCT升高，尿WBC、细菌计数明显升高，尿培养反复多次CRKP阳性、粪肠球菌阳性，腹盆CT：双肾肾盂、输尿管扩张积水，抗感染、噬菌体治疗后炎症标志物、尿常规恢复正常，尿液变清，尿培养转阴，故复杂性尿路感染、神经源性膀胱、肾盂积水、输尿管积水诊断明确。

患者纳差乏力、排尿困难起病，血肌酐明显升高，腹部CT：双肾增大、皮质菲薄，两侧尿路积水，经积极控制感染、改善肾功能等治疗后血肌酐下降，故肾功能不全诊断明确。

六、经验与体会

噬菌体是自然界中靶向杀菌的病毒，“前抗生素时代”的杀菌明星。噬菌体疗法已逾百年历史，但广谱抗生素的发现和应用使其逐渐边缘化，随着细菌耐药问题日益严峻，噬菌再次获得重视，成为治疗超级细菌最有希望的补充和替代疗法。我国噬菌体临床应用开展相对较晚，但近年来发展迅速。2017年成立了上海噬菌体与耐药研究所，我科胡必杰教授任学术委员，2018年起该所开展了国内首个噬菌体治疗临床试验，目前已治疗来自全国各地的近百例耐药细菌感染患者，积累了丰富的噬菌体治疗临床经验，在国内临床噬菌体治疗领域属于领先地位。

噬菌体具有宿主菌依赖性、靶向特异杀菌、不感染真核细胞（对正常菌群影响小），同时不受细菌耐药影响，可与抗菌药物协同、能穿透生物膜等多种优点。对于急性细菌感染治愈率高，对慢性细菌感染治疗效果不亚于抗菌药物，而且噬菌体治疗安全性也极高。一项系统回顾研究表明，绝大多数接受噬菌体治疗者无或仅有轻微不良反应，86.7%的患者临床症状改善，78.8%的患者实现病原细菌清除。我们开展的临床试验也表明超70%的患者获得了较好的治疗效果，无明显不良反应案例。本例患者长期截瘫、尿路结构异常、留置导尿等多种因素，反复感染肺炎克雷伯菌，复杂性尿路感染确诊无疑，且因多重耐药、肾功能不全导致抗菌药物选择受限，采用噬菌体治疗是非常合适的。

噬菌体治疗的缺点包括宿主谱窄、需个性化制定方案（难以经验性治疗）、治疗最佳决策无统一标准、快速发生耐受等，临床通常采用噬菌体鸡尾酒、联合抗菌药物、多次治疗等方式以提高疗效。目前我们团队开展噬菌体治疗的靶向病原体主要包括：多重耐药的革兰阴性菌（肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌）、革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌）；涵盖呼吸系统、泌尿系统、腹腔、骨及关节、皮肤软组织等多种感染部位；治疗方式依据感染部位不同，静脉应用噬菌体的治疗方式尚在探索。本例患者因综合考虑临床获益不大未行经皮肾造瘘，故而采用经尿道膀胱灌注治疗，噬菌体不能均匀覆盖全尿路，虽短期内取得较好的病原学转阴结果，且耐受性良好，但其长期疗效可能不佳，需要反复、多次噬菌体治疗。

噬菌体治疗具有巨大的临床需求和广阔市场，我们团队近年来着重噬菌体治疗的临床应用（治疗及院感防控）及基础研究，以期未来不断成熟的噬菌体治疗技术成为遏制耐药菌的强大武器。

参考文献

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[2] Chegini Z, Khoshbayan A, Taati Moghadam M, Farahani I, Jazireian P, Shariati A. Bacteriophage therapy against Pseudomonas aeruginosa biofilms: a review. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2020 Sep 30;19(1):45.

[3] Lusiak-Szelachowska M, Weber-Dabrowska B, Gorski A. Bacteriophages and Lysins in Biofilm Control[J]. Virol Sin, 2020,35(2):125-133.