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乌头类中药的炮制方法及其酵制炮制品的制作方法

花匠小妙招
2025-05-05 07:29

专利名称：乌头类中药的炮制方法及其酵制炮制品的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对中药材的炮制方法及相应的炮制药材制品，具体讲是一种对乌头类中药材的炮制方法，以及经该方法炮制得到的相应酵制川乌炮制品和酵制附片炮制品等酵制炮制品。
背景技术：
乌头类药材是一种可具有显著的治疗功效同时也具有显著毒性的中药材。以毛茛科植物乌头(Aconitum Cormichaeli Debx.)干燥母根的川乌为例,其具有祛风除湿、温经、散寒、止痛等功效，其味辛、苦、热、有大毒。临床主要用于风湿和类风湿性关节炎，因功效卓越而应用广泛，但因其毒性较大，临床屡有用药不慎导致中毒死亡的报道，其中毒症状主要表现为恶心、呕吐、腹泻、头昏等，也有患者口舌、四肢或全身麻木，脉搏减少，呼吸困难，心率紊乱，重者则引起死亡。目前文献报道川乌、附片等乌头药材中主要毒性成分为乌头碱(Aconitine)，次乌头碱(Hypaconitine)等双酯二職类生物碱类物质。此类乌头碱成分易被水解，可成为毒性较小的单醌类生物碱，如苯甲酸乌头胺(乌头次碱Benzoylacoine),苯甲酰次乌头碱(Benzoylhypaconine),苯甲酰新乌头胺(Benzoyl mesaconine)等。这些生物碱的毒性仅为双酯类生物碱的1/100 1/1000，如果进一步水解后，则可转变为毒性更小或无毒的醇胺类生物碱，即乌头胺(乌头原碱Aconine),新乌头胺(Mesaconine),次乌头胺(Hypalonine)。如何才能使有乌头降低毒性的同时不影响其疗效，是乌头及其同类的有毒类中药材面临的现实问题，也是该类药材炮制工艺主要的研究方向。中药炮制，是为了便于中药材的保存、制剂，以及为消除或降低某些药物的毒副作用，增强其治疗作用等目的，对相应的中药材进行有目的的加工和处理，是中医药学中的一大特色，也是中药有别于国外天然药物的重要标志。传统的中药炮制可包括有对药材直接加热和/或将药材与不同辅料一起拌炒等十数种不同的方法。经过炮制的和未经过炮制药材的药性会有所改变，所针对的治疗症状也会不同。在传统的中药传统炮制方法基础上，利用生物发酵技术开发的一类新炮制技术目前已有研究和报道。例如，采用中药发酵炮制方法较为成功的报道，包括如庄毅的槐耳颗粒研究，董枚等对传统方六味地黄汤进行发酵，其发酵液对小鼠肝癌具有显著抑制作用；五倍子发酵可产生没食子酸，使通过发酵方式炮制的五倍子产生抗菌、抗病毒、抗肿瘤等新药理作用；以及吴志勇等将黄芪发酵，结果可大大提高黄芪的疗效，据卫生部药品检验所动物实验结果显示，发酵中药只需1/28的量，即可与一般煎、煮、熬水提物一份的量发挥同等的药效。目前对如川乌、附片等乌头类药材的研究表明，其具有不经炮制和/或煎煮时间越短、给药量越大，其毒性越大、药理活性越强的特点和规律。因此，针对含有的乌头碱类成分为主要指标成分及药效/毒效成分的这些有毒药材，如何把握其“毒”与“效”的辩证关系，加强对该类药材“减毒存效”与“增效减毒”的研究尤为重要。而在对该类药材的炮制中，采用适当的炮制工艺和方法，在减毒或控制其毒性成分的同时，能充分转化其有毒成分，并保藏其较高的疗效，是当前乌头类有毒药材炮制工艺需深入研究的重点。

发明内容
针对上述情况，本发明首先提供了一种利用固态生物发酵技术对乌头类中药材进行炮制的方法，并进一步提供了以该方法炮制得到的相应酵制炮制品。本发明的乌头类中药的炮制方法，是在充分水浸及灭菌处理后的生药乌头类药材上，在适宜灵芝菌生长的条件下接种灵芝菌种并避光固态发酵培养40-50天后，将除去发酵体系中水分后的固形物(包括长有灵芝菌丝体的中药材培养底物)充分干燥，即得相应的酵制乌头类中药的炮制品。其中，所说的乌头类药材包括中药川乌和附片，其酵制炮制品包括相应的酵制川乌和酵制附片等。在上述的炮制方法中，作为发酵培养底物的生乌头、生附片等药材中含有充分的水分，是为灵芝菌进行固态发酵生长所必需的。一般情况下，所说的充分水浸的生药乌头类中药中的含水重量比例控制在40% -55%范围内都是可以的。试验显示，作为优选的含水量，不同乌头类药材可略有差异，例如，生川乌药材充分水浸的优选含水重量比例为40% -50%,生附片药材充分水浸后的优选含水重量比例为45% -55%,都最有利于灵芝菌的发酵培养。对所说充分水浸后的中药材的灭菌处理，可以采用目前各种常规的方式。其中作为优选的可以为常规和简便的在115°C下加压蒸煮灭菌I小时等方式。上述方法中所说的适宜灵芝菌接种和生长的条件，一般可以选择为25°C -27°c的温度条件。经所说的固态发酵后，所说的除去发酵体系中水分后的固形物干燥方式，优选为在不高于60°c的加热条件下进行烘干，既有利于最大限度地保留有效成分，也可提高干燥效率。干燥后的酵制乌头类炮制品，能够较好的保持发酵炮制前生乌头、生附片等药材的原有形状，炮制品表明呈黑褐色，粗糙并附有大量的白色菌丝体，质硬，断面夹杂有白色菌丝体，具有较浓烈的菌香味。本发明上述的炮制方法操作简便，酵制乌头类炮制品的质量稳定，可以作为乌头类中药材饮片，既可直接应用于临床组方配伍，也可作为中间原料体进行有效部位/成分的分离提取，或与药学中可接受的辅助成分共同组成具有药用功效的药物。经药理实验研究，该酵制乌头炮制品可以达到使乌头药材减毒存效和/或增效减毒的显著效果。以下通过以川乌和附片为典型的乌头类中药作为实施例的具体实施方式
，再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施例方式实施例I生川乌500g，常温下加水充分浸泡8小时，使含水量达40%。浸泡过心的生川乌药材进行常规菌袋装袋，在115°C下灭菌处理I小时。灭菌后冷却至室温，在灭菌后的药材上接种入灵芝菌种。将接种后的川乌药材菌袋于25°C条件下避光发酵40天，使灵芝菌种生长。发酵完成后，将获得的长有灵芝菌丝体的川乌药材在60°C下烘干4小时，即得酵制的川乌炮制品。实施例2生川乌lKg，常温下加水浸泡12小时，使含水量达50%。浸泡过心的生川乌药材进行常规菌袋装袋，在115°C下灭菌处理I小时。灭菌后冷却至室温，在灭菌后的上接种入灵芝菌种。将接种后的川乌药材菌袋于27°C条件下避光发酵50天，使灵芝菌种生长。并对药材行发酵炮制。发酵完成后，将获得的长有灵芝菌丝体的川乌药材在60°C下烘干8小时，即得酵制的川乌炮制品。实施例3生附片IKg,常温下加水500ml浸泡8h,使含水量达50%。浸泡过心的生附片药材进行常规菌袋装袋，在115°C下灭菌处理I小时。灭菌后冷却至室温，在灭菌后的药材上接种入灵芝菌种。将接种后的附片药材菌袋于25-27°C下避光发酵40-50天，使灵芝菌种生长。发酵完成后，将获得的长有灵芝菌丝体的附片药材在60°C下烘干8小时，即得酵制附片炮制品。实施例4生附片5Kg,常温下加水约2500ml浸泡12h,使含水量彡50%。浸泡过心的生附片药材进行常规菌袋装袋，在115°C下灭菌处理I小时。灭菌后冷却至室温，在灭菌后的药材上接种入灵芝菌种。将接种后的附片药材菌袋于25-27°C下避光发酵40-50天，使灵芝菌种生长。发酵完成后，将获得的长有灵芝菌丝体的附片药材在60°C下烘干8小时，即得酵制的附片炮制品。以下的药理学实验表明了以本发明方法炮制的酵制川乌和酵制附片等酵制乌头炮制品可以具有使乌头类药材减毒存效和/或增效减毒的目的。实验I :炮制川乌的急性毒性实验研究将实施例2的酵制川乌炮制品与生川乌、市售制川乌样品进行平行的常规急性毒性实验，比较各样品的LD50，研究生物转化炮制方法对川乌的解毒作用。实验结果见表I。实验结果表明生川乌经过炮制后，毒性均可明显下降。而经本发明发酵炮制获得的酵制川乌炮制品毒性则较市售制川乌更小，毒性级别为小毒，充分说明发酵炮制川乌的方法能充分有效降低)11乌毒性。表I不同川乌样品LD50的比较
组另IJLDM(g生药/Kg) 毒性级别
生川乌18. 54+1. 76^5
市售制川乌113. 71 + 25.87 W5
酵制川乌205.47 + 28.93实验2 :不同川乌样品抑制肿瘤生长的作用比较实验动物KM种小鼠50只，雌雄各半，体重18 22g。实验方法实验前一天，无菌抽取小鼠腹腔内接种7天的S180腹液，用生理盐水调整肿瘤细胞浓度，小鼠单侧腋下皮下接种，每只小鼠接种2-4X106个细胞。接种Id后，小鼠按体重随机分为4组，每组10只动物。按实验设计剂量给药(本发明药物为实施例I的酵制川乌炮制品)，连续10天。给药结束后，小鼠颈椎脱臼处死，解剖腋下瘤体，称重。统计学方法采用统计学软件进行数据处理，实验所得数据采用又土s,实验组与对照组用t检验。实验结果见表2。结果显示，与模型组比较，生川乌与经本发明方法炮制的酵制川乌都有抑制小鼠S180肿瘤生长的作用，且酵制川乌抗肿瘤作用较生川乌好，但市售制川乌则不具有抑制S180肿瘤生长的作用。表2不同川乌样品抑制小鼠S180肿瘤生长作用的比较
权利要求
1.乌头类中药的炮制方法，其特征是在充分水浸及灭菌处理后的生药乌头类药材上，在适宜灵芝菌生长的条件下接种灵芝菌种并避光固态发酵培养40-50天后，将除去发酵体系中水分后的固形物充分干燥，即得相应的酵制乌头类中药的炮制品，所说的乌头类药材包括中药川乌和附片。
2.如权利要求I所述的炮制方法，其特征是所说的充分水浸的生药乌头类药材中的含水重量比例为40% -55%。
3.如权利要求2所述的炮制方法，其特征是所说的充分水浸的生川乌药材的含水重量比例为40% -50% o
4.如权利要求2所述的炮制方法，其特征是所说的充分水浸的生附片药材的含水重量比例为45% -55% o
5.如权利要求I所述的炮制方法，其特征是所说充分水浸后的乌头类中药的灭菌处理为在115°C下灭菌I小时。
6.如权利要求I所述的炮制方法，其特征是所说灵芝菌的接种和培养在25°C-27°C下进行。
7.如权利要求I至6之一所述的炮制方法，其特征是所说的除去发酵体系中水分后的固形物干燥为在不高于60°C的加热条件下烘干。
8.由权利要求I至7之一的炮制方法制备得到的乌头类中药的酵制炮制品。
9.如权利要求8所述的乌头类中药的酵制炮制品，其特征是酵制川乌炮制品。
10.如权利要求8所述的乌头类中药的酵制炮制品，其特征是酵制附片炮制品。
全文摘要
乌头类中药的炮制方法及其酵制炮制品。该炮制方法是在充分水浸及灭菌处理后的生药乌头类药材上，在适宜灵芝菌生长的条件下接种灵芝菌种并避光固态发酵培养40-50天后，将除去发酵体系中水分后的固形物充分干燥，即得相应的酵制乌头类中药的炮制品，所说的乌头类药材包括中药川乌和附片。经该方法炮制加工的炮制品，总生物碱含量以乌头碱计＞0.20％；酯型生物碱以乌头碱计＜0.15％，均符合药典规定，可与其它乌头类药材炮制品一样单独或在中药中配方中使用，但其药性明显提高，并能明显减轻毒副作用。
文档编号A61P19/04GK102743451SQ201110100400
公开日2012年10月24日申请日期2011年4月21日优先权日2011年4月21日
发明者余梦瑶, 江南, 罗霞, 许晓燕, 郑林用, 魏巍申请人:四川省中医药科学院