AI预测不出这朵“蝴蝶兰”，上海科学家破解抗抑郁药物分子识别密码
蝴蝶兰象征 NET 同源二聚体，白色花瓣暗指 NET单体。中间的黄色唇瓣代替胆固醇和脂质分子。落在花朵上的蝴蝶象征选择性靶向药物，蝴蝶翅膀装饰着抗抑郁药物的化学结构。（Zihao Li设计，蝴蝶意象由崔娜娜提供）
5月15日深夜，一朵由上海科学家带来的“蝴蝶兰”在Nature网站上“绽放”。它象征着一个重要神经系统疾病靶标的破解——去甲肾上腺素转运体（NET）同源二聚化，转运天然底物去甲肾上腺素NE，以及选择性识别六种抗抑郁药物的分子密码。
该研究首次在近原子分辨率上发现了由胆固醇和脂质介导的膜蛋白同源二聚体形成机制，为细胞膜“脂筏模型”提供了眼见为实的依据，这种二聚体结构目前还无法被阿尔法折叠2所预测。
此外，它还为理解NET等单胺类转运体的生理调控机制奠定了重要的理论基础，也对指导靶向单胺类转运体（MATs）的抗抑郁症等神经精神类疾病的药物研发具有重要的现实意义。
这项研究由中国科学院上海药物研究所徐华强课题组、杨德华课题组和临港实验室蒋轶课题组合作完成。
MATs是精神刺激剂和抗抑郁药物的主要靶点。在过去的近70年，MATs相关的多个药物已获批用于抑郁症的治疗。
NET属于MATs家族，与同家族的血清素转运体（SERT）和多巴胺转运体（DAT）共同调控神经突触神经递质的浓度，维持体内神经递质的平衡。 此外，NET的功能异常也与注意缺陷多动障碍（ADHD）等神经精神类疾病密切相关。
MATs的功能受胆固醇和脂质介导的寡聚化调控。早期研究表明，NET和SERT均与脑组织和转染细胞系中富含胆固醇的区域相关。
然而，当前有限的结构信息导致科学界对NET与底物和抗抑郁药物的精准结合模式，抗抑郁药物对三种MAT亚型的选择性识别机制，以及胆固醇和脂质调节NET功能及其寡聚化过程的精确机制仍然缺乏深入的理解。
在本项研究中，联合团队利用单颗粒冷冻电镜技术，获得了人源NET同源二聚体分别与底物NE结合的阻塞构象、无底物结合的apo状态，以及六种抗抑郁药物（尼索西汀、阿米替林、马普替林、诺米芬辛、托莫西汀和奈福泮）的外向开放构象的8个高分辨率结构，分辨率达到2.9-3.4 埃。
人源NET二聚体分别与底物和六种抗抑郁药物复合物的代表性结构
研究显示，NET呈现由胆固醇和脂质分子介导的独特二聚体构型（AlphaFold目前还无法预测此二聚体构型）如科学插图中蝴蝶兰两片花瓣的形态。
胆固醇和脂质分子被包夹在NET单体之间，构成了NET同源二聚体的主要作用界面，如科学插图中蝴蝶兰花蕊示意的位置。
进一步生化细胞实验证实，胆固醇和脂质介导的二聚化贡献于NET的转运功能。如科学插图中不同小分子纹饰的蝴蝶在蝴蝶兰上的停留状态，该研究提出了不同MAT选择谱的六种抗抑郁药物与NET的选择性。
这些研究结果回答了胆固醇和脂质调控NET等MAT寡聚化及其转运功能，以及NET底物识别和转运调节等基础生物学问题，破解了抗抑郁药物选择性靶向NET的分子密码。这些成果加深了对NET的结构和功能的理解，同时为抗抑郁药物治疗提供了重要的结构基础和药物设计参考。
作者：许琦敏
文：许琦敏 图：受访者提供 责任编辑：任荃
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