首页 > 分享 > 2022诺奖首发花落人类进化遗传学研究

2022诺奖首发花落人类进化遗传学研究

花匠小妙招
2024-09-22 13:59

北京时间 10 月 3 日下午 5 点 30 分，2022 年诺贝尔生理学或医学奖评选结果揭晓——诺贝尔委员会宣布，将此奖项颁发给斯万特·帕博（Svante Pääbo），“以表彰他在已灭绝古人类基因组和人类进化方面的发现。”

Svante Pääbo 于 1955 年 4 月 20 日出生于瑞典斯德哥尔摩，其父亲是 1982 年诺贝尔生理学与医学奖得主 Sune Karl Bergström （苏恩·伯格斯特龙）。1986 年，他在乌普萨拉大学通过博士论文答辩，并先后在瑞士苏黎世大学和美国加州大学伯克利分校从事博士后研究。1990 年，他成为德国慕尼黑大学的教授。1999 年，他在德国莱比锡创立了马克斯普朗克进化人类学研究所并担任所长，同时他也是日本冲绳科学技术学院的兼职教授。此外，他还是美国、瑞典等国家科学院院士。

1992 年，Svante Pääbo 获德国科学基金会颁发的戈特弗里德·威廉·莱布尼茨奖；2007年，被评为 TIME 全球最有影响力百人之一；2008年，被 New Scientist 评为 8 位年度科学英雄之一。

起源：开创古基因组学研究

人类一直对自身的起源很感兴趣。我们来自哪里？我们与古时的先人有什么关系？是什么造成了智人与人族其它物种的差异？

Svante Pääbo 通过其开创性研究获得了突破性的成就：他对尼安德特人（Homo neanderthalensis，现代人类已灭绝的近亲之一）的基因组进行测序，还轰动地发现了此前未知的古人类人种丹尼索瓦人。重要的是，Pääbo 还发现，在大约 70,000 年前迁出非洲之后，这些现已灭绝的古人类基因流向了智人，并且其基因与现代人类具有生理相关性，例如影响我们的免疫系统对感染的反应。

Pääbo 的开创性研究催生了一门全新的科学学科——古基因组学。通过揭示现代人类与已灭绝的古人类之间的遗传差异，他的发现为探索现代人类在基因层面上的独特性奠定了基础。

我们的起源，以及是什么让我们与众不同的问题自古以来就一直吸引着人类。古生物学和考古学对于人类进化的研究很重要。

研究提供的证据表明，解剖学上的现代人类大约在 30 万年前首次出现在非洲，而我们已知的最近亲属尼安德特人在大约 40 万年前到 3 万年前间在非洲以外地区发展，居住在欧洲和西亚。大约 7 万年前，一群智人从非洲迁移到中东，然后从那里迁移到世界其他地方。因此，智人和尼安德特人在欧亚大陆的大部分地区共存了数万年。

但是我们对我们自己与已灭绝的尼安德特人的关系了解多少？线索可能来自基因组信息。到 1990 年代末，几乎整个人类基因组已完成测序。这是一项相当大的成就，这使得后续研究不同人类种群之间的遗传关系成为可能。然而，研究当今人类与已灭绝的尼安德特人之间的关系需要对从古代标本中回收的基因组 DNA 进行测序。

发现：利用现代遗传学方法完成古人类基因组测序

在其职业生涯的早期，Svante Pääbo 对于利用现代遗传学方法研究尼安德特人 DNA 的工作十分着迷。然而，他很快意识到了技术局限性所带来的挑战。随着时间的推移，DNA 会被化学修饰并降解成短片段。几千年后，只剩下微量的 DNA 能够用于研究，并且这些残余的DNA还大量被细菌和当代人类的 DNA 污染（图 1）。

作为进化生物学领域的先驱 Allan Wilson 的博士后学生，Pääbo 投身于开发用于研究尼安德特人 DNA 的方法，该项工作持续了几十年。

▲图1| DNA 位于细胞内的两个不同区域

1990 年，Pääbo 被慕尼黑大学聘为新任教授，继续从事古代的 DNA 研究工作。他计划分析来自尼安德特人的线粒体 DNA。尽管线粒体中的基因组有限，仅包含细胞中遗传信息的一小部分，但它存在数千个拷贝，使得成功的机会大大增加。

凭借 Pääbo 设计的精巧方法，他从一块 40,000 年前的尼安德特人骨头中成功测序了一段线粒体DNA。因此，人类第一次获得了来自已灭绝“近亲”的基因组序列。该序列与现代人类和黑猩猩之间的序列比对显示了尼安德特人在基因上的不同之处。

由于对线粒体基因组的分析只能获得有限的信息，Pääbo 如今承担了对尼安德特人细胞核基因组测序的任务。创立马克斯普朗克研究所后，Pääbo 和他的团队不断改进从古骨遗骸中分离和分析 DNA 的方法。研究团队利用新技术的发展，使 DNA 测序变得高效。

Pääbo 还聘请了几位具有群体遗传学和高级序列分析专业知识的合作伙伴。Pääbo 完成了看似不可能的任务，并在 2010 年发表了第一个尼安德特人基因组序列。序列比对表明，尼安德特人和智人最近的共同祖先大约生活在 80 万年前。

▲图2| Pääbo 从已灭绝的人类骨骼标本中提取 DNA

Pääbo 和他的同事现在可以深入研究尼安德特人与世界其他地区的现代人类之间的关系。序列比对结果表明，与起源于非洲的现代人类基因组相比，尼安德特人的 DNA 序列与起源于欧洲或亚洲的现代人类序列更为相似。这意味着尼安德特人和智人在他们数千年的共存期间进行了异血缘交配。在如今具有欧洲或亚洲血统的现代人类中，大约 1-4% 的基因组来自尼安德特人（见图 2）。

2008 年，在西伯利亚南部的丹尼索瓦洞穴中发现了一块 4 万年前的人手指骨碎片。这块骨头含有保存得非常完整的 DNA，Pääbo 的团队对其进行了测序，结果引起轰动：与尼安德特人和现代人类的所有已知序列相比，丹尼索瓦人的 DNA 序列是独一无二的。

由此，Pääbo 发现了一种此前不为人知的古代人种，并将其命名为丹尼索瓦人。与来自世界不同地区的当代人类的序列比较表明，丹尼索瓦和智人之间也曾发生基因流动（gene flow）。这种关系首次出现在美拉尼西亚和东南亚其它地区的人群中，这些地区人群携带高达 6% 的丹尼索瓦人 DNA。

Pääbo 的发现使人们对我们的进化史有了新的认识。在智人迁出非洲的时候，至少有两个目前已灭绝的人类种群居住在欧亚大陆。尼安德特人生活在欧亚大陆西部，而丹尼索瓦人则居住在该大陆的东部地区。在智人向非洲以外的扩张和向东迁移的过程中，他们不仅遇到了尼安德特人并与之进行了异血缘交配，还与丹尼索瓦人进行了异血缘交配（见图 3）。

应用：解析人类进化和迁移

上文提到，通过其开创性研究，Svante Pääbo 建立了一个全新的科学学科—— 古基因组学。此后，他的团队陆续完成了其它一些对已灭绝人类的基因组序列的分析。Pääbo 的发现建立了一种独特的资源，被科学界广泛用于更好地了解人类进化和迁移。

用于序列分析的新方法表明，古人族也可能与非洲的智人异血缘交配。然而，由于热带气候加速古代 DNA 的降解，尚未实现对非洲已灭绝古人类的基因组的测序。

基于 Svante Pääbo 的发现，科学家们现在了解到已灭绝亲属的古老基因序列会影响当今人类的生理机能。一个例子是，丹尼索瓦人的EPAS1 基因赋予了这些人在高海拔地区生存的优势，这在当今的藏人中很常见。另一个例子是，尼安德特人基因会影响人类对不同类型感染作出的免疫反应。

▲图3 | Pääbo 的发现提供了有关智人从非洲迁移到世界其他地方时世界人口分布情况的重要信息

整体来看，智人（Homo sapiens）的特点是其创造复杂文化、先进创新和具象艺术的独特能力，以及穿越开阔水域并迁徙到地球各个地方的能力（图 4）。尼安德特人同样群居生活，拥有很大的大脑。他们也使用工具，不过在数十万年的时间里开发的工具很少。直到通过 Pääbo 的开创性工作才确定了智人与已灭绝的近亲种族之间的遗传差异。当前正在进行的研究侧重于分析这些差异的功能影响，最终目标是解释人类因何独特。