长春花 —中泰药用植物专业数据库
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【药物名称】 长春花 【拼音名称】 Changchunhua 【英文名称】 Herba Catharanthi 【拉丁名】 Madagascar Periwinkle Herb 【科属分类】 夹竹桃科 【功效分类】 其他 【药物图片】 原植物图片 药材图片
主要在长江以南地区栽培，广东、广西、云南等省（自治区）栽培较为普遍。
【采集加工】 当年9月下旬至l0月上旬采收，选晴天收割地上部分，先切除植株茎部木质化硬茎，再切成长6cm的小段，晒干。 【药材性状】 全草长30～50cm。主根圆锥形，略弯曲。茎枝绿色或红褐色，类圆柱形，有棱，折断面纤维性，髓部中空。叶对生，皱缩，展平后呈倒卵形或长圆形，长3～6cm。宽1～2.5cm，先端钝圆，其短尖，基部楔形，深绿色或绿褐色，羽状脉明显；叶柄甚短。枝端或叶腋有花，花冠高脚碟形，长约3cm，淡红色或紫红色。气微。味微甘，苦。 【生态学】喜温暖、稍干燥和阳光充足环境。生长适温：3～7月为18～24℃，9月至翌年3月为13～18℃，冬季温度不低于10℃。喜光性植物，宜肥沃和排水良好的土壤，耐瘠薄土壤，但切忌偏碱性。
【化学成分】长春花中含多种吲哚类生物碱：有长春碱（vinblastine，vincaleukoblastine），长春新碱（vincristine ，leurocristine），洛柯定碱（lochneridine），洛柯辛碱（lochnericine），去乙酰文朵尼定碱（catharosine），长春花碱（catharanthine），长春尼定（vindorosine），洛柯宁碱（lochnerinine），四氢蛇根碱（tetrahydroserpentine），异长春碱（leurosidine即vinrosidine），环氧长春碱（leurosine即vinleurosine），洛柯碱（lochnerine），四氢鸭脚木碱（tetrahydroalstonine），西特斯日钦碱（sitsirikine），二氢西特斯日钦碱（dihydrositsirikine），异西特斯日钦碱（isositsirikine），去羟长春碱（isoleurosine），长春米辛碱（vincamicine），卡擦任碱（catharine），长春尼辛（vindolicine），长春尼宁二氢氯化物（vindolinine-2HCl），白饭树碱（virosine），洛柯绕文碱（lochrovine），派利米文碱（perimivine），长春考灵（vincoline），洛柯绕定碱（lochrovidine），洛柯绕辛碱（lochrovicine），长春尼定碱（vincolidine），长春尼宁（vindolinine），蛇根碱（serpentine），留绕西文碱（leurosivine），绕维定碱（rovidine），二氢长春尼宁（dihydrovindolinine），冠狗牙花定碱（coronaridine）等。还含肌醇（inositol），琥珀酸（succinic acid），断马钱子酸（secologanic acid），四乙酰断马钱子苷（secologanoside），长春花胺（catharanthine）和2′-羟基长春碱（leurocolombine，即2′-hydroxyvincaleukoblastine）及黄酮类化合物[1]。
根含生物碱：帽柱木碱（mitraphylline），阿枯米辛碱（akuammicine），长春西定（vinosidine），洛柯文碱（lochnerivine），硫酸卡文辛碱（cavineine sulfate），硫酸留绕西文碱（leurosivine sulfate），阿模楷灵碱（ammocalline），派利卡灵碱（pericalline），阿模绕生碱（ammorosine），硫酸派绕生（perosine sulfate），硫酸卡文西定碱（cavincidine sulfate），硫酸马安卓辛碱（maandrosine sulfate），硫酸卡生定碱（cathindine sulfate），长春碱，δ-育亨宾（δ-yohimbine，ajmalicin，raubasine），蛇根碱，鸭脚木碱（alstonine）和四氢鸭脚木碱。根皮含鸭脚木碱和蛇根碱[1]。
叶含生物碱，主要为长春多灵（vindoline），长春尼宁（vindolinine），四氢鸭脚木碱，育亨宾，长春碱（vinblastine），长春新碱（vincristine）和派利文碱（perivine）[1]。
成熟种子含它波宁（tabersonine）[1]。
【药理作用】1.抗肿瘤：长春花中的长春碱（VBL）、长春新碱(VCR)、环氧长春碱、异长春碱具有明显的抗肿瘤作用[1]。长春花中的生物碱AC-875有明显抗肿瘤作用，腹腔注射20~42mg/kg，能明显抑制小鼠艾氏腹水瘤和腹水型肝癌，对大鼠腹水型吉田肉瘤也有较好疗效；35mg/kg能轻度抑制小鼠肉瘤S180[2]。VBL对DBA/2小鼠移植性淋巴细胞白血病P1534有显著治疗效果[3]，可以延长小鼠生存时间；而VCR不仅可延长病鼠生存时间，且可使病鼠治愈。VBL和VCR对DBA/1小鼠乳房肿瘤有明显抑制作用，VCR对腺瘤755也有作用[4]。 VBL对小鼠白血病L1210、小鼠移植性淋巴细胞白血病P1534、AKR白血病、IRC741/1398白血病、大鼠癌肉瘤W256、小鼠肉癌S180、艾氏腹水癌和移植性或自发性乳腺癌均有明显治疗作用，并可防止AKR小鼠的自发性白血病，能使患IRC741白血病的大鼠血液中存在的癌细胞迅速消失[5]。VCR对体外培养的人肝癌细胞SMMC-7721有显著的抑制增殖、杀伤作用，且作用随药物浓度增高而加强[6]。小鼠对VCR与抗体IgG的结合物(VCR-IgG)的耐受性明显提高。VCR和VCR-IgG对体外培养的SMMC-7721细胞增殖均有显著抑制作用，在短期培养(2～4天)时，50ng/ml的游离VCR比VCR-lgG对细胞有更大的抑制作用，但随着时间的延长 (6～8天)，VCR-IgG 和游离VCR最终可达相同的最大影响。对腹水型小鼠肝癌（HepA)VCR-IgG能显著延长小鼠生存期，效果比游离VCR好[7]。国产长春新碱硫酸盐对小鼠艾氏腹水癌也有明显抑制作用[8] 。VCR与去1,2:5,6-二水卫矛醇 (DAG)合用时对小鼠淋巴细胞白血病L1210有协同疗效，两药合用对小鼠骨髓干细胞仅有微弱的协同杀灭作用[9]。长春花胺对鼻咽癌KB细胞有细胞毒作用，对小鼠白血病P388治疗有效[10]。2'-羟基长春碱2 × 10-2µg/ml可抑制中国仓鼠卵巢细胞的有丝分裂，15mg/kg对小鼠移植性Ridgeway骨原肉癌的抑制率为27%，0.02µg/ml能使有丝分裂停止于中期[11]。长春的人工半合成品长春地辛（VDS），其抗肿瘤谱较VBL广，对直肠结肠癌、非小细胞性肺癌、白血病、乳腺癌、肾细胞癌和恶性黑色素瘤，包括用过其他长春花生物碱者均有效[12]。另一人工半合成品VRB与VBL抗人卵巢癌A2780活性相似。VRB抗L1210活性低于VBL和VCR，对人支气管表皮样癌NSCLC-N6C2的活性，VRB的活性则比其他长春花生物碱强得多。VRB对人肺癌L-27裸鼠移植瘤有活性，而VBL和 VCR无作用。VRB对人肺癌细胞LC-06的抗肿瘤作用明显比VBL和VCR强，与VDC相当。对人胃癌ST-4和ST-40的作用VRB也有较大的活性[13]。
2.抗肿瘤作用机制：（1）与微管蛋白结合具有高亲和力：VCR、VBL和VDS可阻碍微管蛋白聚集成微管，使微管解聚，使细胞的有丝分裂停止于中期。在荷瘤小鼠，细胞液内的VCR-微管蛋白复含物的生成与稳定性为胞苷三磷酸依赖性的。除去内源性三磷酸鸟苷（GTP）后，在G'I'P 0.1mmol/L时VCR结合的初速和最大结合量要比没有GTP时高2~3倍[1]。VBL 可使白血病细胞株L1210腹水型、艾氏腹水癌和正常大鼠骨髓细胞有丝分裂停止于中期，导致后中期完全消失，早期则不受影响，这种作用可被谷氨酸或色氨酸明显减弱[14]。长春花提取物在体外可使人成纤维细胞在有丝分裂中的纺锤体受损畸变[15]。在体外，4种长春花生物碱与牛脑微管蛋白结合的亲和力顺序为VPD> VCR≌VDS>VBL，VPD的亲和力（Ka）值比VBL约高4倍。但对黑色素瘤Bl6细胞增殖的作用却相反。药物在抑制细胞增殖50 %的细胞外浓度时，细胞内药物浓度仍然远低于微管蛋浓度。全部长春花生物碱均能与微管蛋白结合，其抑制细胞增殖效应的差别主要是摄取不同而不是Ka值不同[16]。VRB与VBL、VCR、VDS相比，抗癌谱较广，毒性反应较小，认为这是由于VRB对微管作用所致。VBL、VCR及VRB均可使神经元分化早期的小鼠胚胎有丝分裂中的极间微管解聚，细胞被阻断于中期，增加药物浓度可使着丝粒微管进行性解聚。但只有VRB可使这些微管发生完全解聚，使细胞停滞于前期，这三种药物对轴突微管的作用相同，均产生微管解聚，而VRB引起解聚的浓度比其他长春花生物碱更高，故VRB的治疗指数较高，神经毒性较低[1,13]。（2）与肿瘤细胞亲和力大：长春花生物碱类在动物或肿瘤细胞体外试验中均可被强力而迅速摄取进入细胞，但不同的生物碱之间有差异，在新鲜离体大鼠肝细胞悬液VBL在细胞内的蓄积比VCR、VDS更强。人肝细胞实验也获得相似结果，长春花生物碱类在细胞内蓄积的强度与其脂溶性呈正比，且细胞内药物浓度比细胞外高得多。在鼠白血病细胞，细胞内VCR浓度比细胞外浓度高5~20倍。在鼠淋巴瘤细胞株（Hela和S49）和人早幼粒细胞白血病细胞株（HL60），长春花生物碱类细胞内浓度与细胞外浓度之比为l50~500。VCR与人白血病细袍株（CEM/CCRI)的亲和力比鼠白血病细胞株（L1210，P388）更大[1]。（3）抑制核酸和蛋白质合成：一次给VBL 2mg/kg，即可明显减少3H-尿嘧啶核苷(3H-UR)掺入小鼠艾氏腹水癌细胞RNA； VBL 2 ×104mol/L与艾氏腹水癌细胞共孵1小时，即可明显抑制3H-UR掺入RNA。VBL 抑制RNA合成的作用于体内、体外试验中均可被谷氮酸拮抗。VCR还可抑制3H-胸腺嘧啶脱氧核苷对大鼠癌肉瘤W256DNA的掺入，且对瘤细胞核仁DNA合成的抑制作用较非核仁者强。VCR 7 ×10-5mol /L可明显抑制3 H-UR对人急性淋巴细胞白血病细胞RNA的掺入；0.5× 10-4mol /L或1.0 × 10-4mol /L还可明显抑制人慢性粒细胞性白血病及白血病性肉瘤患者白细胞3H-胞嘧啶核苷对RNA和DNA的掺入，VBL和VCR还可抑制艾氏腹水癌细胞DNA依赖性RNA聚合酶活性[17]；VCR 25µg/ml还可使人肝癌细胞膜流动性降低，癌细胞活动能力下降[6]。VCR还能明显抑制人脑恶性成胶质细胞瘤和脑膜瘤核仁中核糖核蛋白体的RNA前体的生成，其抗肿瘤作用与抑制核糖核蛋白体的RNA合成有关[18] 。VCR还可以干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并引起肿瘤细胞膜脂质成分改变[19]。长春新碱降低细胞膜磷脂酰肌醇激酶活性是其影响细胞核酸或蛋白质代谢，进而抑制细胞增殖的早期生化过程之一[20]。（4）影响膜磷脂花生四烯酸合成：VCR与小鼠肉瘤S180细胞接触24 小时后磷脂含量显著升高，胆固醇/磷脂比值降低，膜磷脂的花生四烯酸比例也明显降低。VCR降低膜磷脂花生四烯酸的比例可能是其抗肿瘤作用的又一个重要机制[21]。
3.耐药性：对长春花生物碱类耐药的瘤细胞对一些化学结构无关的天然化合物如蒽环类抗生素（如阿霉素、柔红霉素）和表鬼臼毒素类，尽管以前未接触过这些药物，也可表现交叉耐药性。长春花生物碱类或其他药物产生耐药性的主要机制之一是P-糖蛋白介导的、能量依赖性药物外流，导致细胞内药物潴留减少[1]。VCR、VBL和VDS中，VCR对鼠淋巴细胞白血病L5I78Y细胞株的细胞毒作用最强。对VCR耐药的L5178Y细胞株对VDS也耐药，但对VBL并不耐药，而这三种生物碱在耐药细胞株的摄取和潴留均明显减少，且这种减少程度与其耐药程度并无相关性[22]。VRB与其他长春花生物碱类之间较少发生交叉耐药性。应用VRB 可以限制多药耐药（MDR）细胞株的发生。多数情况下MDR的发生与能主动排出细胞内药物的表面P-糖蛋白过度表达直接有关，许多细胞膜活性剂如钙拮抗剂和钙调素抑制剂能克服这种耐药性。具有冠脉扩张作用的钙拮抗剂维拉帕米，在体外和体内试验均能强力增加长春花生物碱在细胞内蓄积。维拉帕米能明显增加VCR和VBL在鼠白血病细胞株P388内的浓度，从而克服了MDR。长春花生物碱类的这种作用比其他天然药物如蒽环类抗生素和表鬼臼毒素类要更大些[1]。抗长春花生物碱细胞株或人肿瘤细胞可被钙调素抑制剂普尼拉明、二氟拉嗪和氯米帕明调节。这类药物在6.6µmo1/L时，使VCR对于抗VCR的人红白血病细胞（K562）的细胞毒性增加29～45倍，VCR蓄积的增加与其细胞毒性增加有关。三氟拉嗪和氯米帕明可使VCR在抗VCR的K562细胞内高度蓄积，然而普尼拉明只能使VCR在此细胞内较低程度的蓄积。然而，普尼拉明却可使VCR的细胞毒性大为增加。其他一些药物如氟桂利嗪、利血平、维生素A，千金藤碱、头饱哌酮、奎尼丁、环孢菌素及其类似物和一些没有抗肿瘤作用的长春花生物碱类也能逆转与长春花生物碱有关的MDR表现[1]。中药延胡索中所含左旋四氢巴马汀0.05mmol/L 时能显著增强同浓度VCR对人早幼粒细胞白血病HL-60和人红白细胞白血病K562两细胞株的增殖抑制作用，提示两药合并应用出现协同作用[23]。钙调素拮抗剂25µmol/ L在体外能增加VBL在培养的人胃腺癌MGC803细胞株内的浓度，降低VBL的半数抑制量，提高其抗癌效应[24]。
4.降血压与扩血管：长春花总生物碱对麻醉犬有降压作用，在降压过程中对心率和呼吸无明显影响。从长春花分得的针状或小棒状无色生物碱结晶1.4～4.0mg/kg静注，对麻醉猫、犬和兔均有显著降压作用，无快速耐受性。总生物碱还有扩张冠状血管作用[17]。
5.降血糖：其叶的水提取物对正常或四氧嘧啶糖尿病兔和犬有降低血糖作用。所含生物碱如环氧长春碱、长春花碱、洛柯碱、四氢鸭脚木碱、长春多灵和长春尼宁均有不同程度的降血糖作用，作用发生缓慢，但较持久[17]。
6.降血脂：其所含单吲哚类或二聚吲哚类长春花生物碱类腹腔注射，可使正常或高血脂荷瘤小鼠血清脂质迅速降低[25]。
7.其他：VCR与丝裂霉素等量混合后加在饲料内给小鼠喂服，20~70µg/只可使性成熟小鼠平均生育率降低，产下死鼠数明显增加，对于性未成熟小鼠生育时间明显推迟[26]；长春尼宁对生理盐水负荷的大鼠有较强的利尿作用[17]。小蔓长春花所含长春蔓胺能改善樟柳碱和亚硝酸钠所致大鼠记忆获得障碍和记忆巩固不良，并有抗急性脑缺氧的作用[27]。长春花叶煎剂可减少安乃近、甲硝哒唑、丝裂霉素C和黄樟素为突变原引起的微核多染红细胞数，具有抗突变作用[28]。
8.体内过程：大鼠静注3H-长春碱，30分后血中放射活性不到注入量的1.5%，24小时经肾排出仅6.6%，其在体内消除迅速似并非由于肾排泄的关系，胆道排泄可能是消除的主要途径。犬和猴静注VCR1mg/kg，6小时后，血药浓度明显下降，VCR在体内的消除亦甚迅速，人静注VBL0.2mg/kg，血药浓度低于0.05µg/ ml [17]。VCR、VBL及VDS在各脏器分布情况基本相同，其分布浓度大小依次为：脾>肾上腺>甲状腺>大肠>小肠>心>肝>肺>肾>骨髓>皮肤>肌肉。在脑脊液中分布浓度极低[13]。口服VRB能很快吸收，生物利用度达40%，VCR、VBL及VDS的口服生物利用度极差，几乎无效。长春花生物碱类的药动学通常为开放三室模型，其临床药动学特点是分布容积大，系统清除率高，终末消除半衰期长和药物间以及个体间药动学参数相差大等。静注这类药物后，它们的早期和中期半衰期是相似的，而末期半衰期则有显著差异：VCR为85小时，VBL和VDS为24小时，VRB则为40小时。与其他长春花生物碱相比，VCR的终末消除半衰期长，这与其消除常数较低有关，并可解释其最大耐受剂量较小。VDS与血中有形成分的结合比VCR和VBL慢。VCR、VBL和 VRB的组织分布为VBL>VRB>VCR [1,13]。静注长春花生物碱类初期血浓度太高，每升可达数百微克，毒性较大。静脉滴注则可避免这种毒性峰浓度，且可增加细胞与有效血药浓度接触的时间，稳态血药浓度每升只有数个微克，因为本类药物与微管蛋白有高度亲和力。VBL稳态血浓度1.5~2µg/L不致发生严重的骨髓抑制。VCR、VBL和VDS静滴剂量分别为每天0.5~1mg/m2，每天1.2~2 mg/m2和每天0.8~ 1.5 mg/m2。口服VRB时，其药动学和抗肿瘤作与静注类似。长春花类生物碱在人主要通过肝胆系统代谢和消除[1]。
【临床试验】1.中晚期非小细胞肺癌：①去甲长春花碱第1、8、15、22、29天快速静脉滴注。每周复查血常规1次，并及时予重组基因粒细胞集落刺激因子升高白细胞。共治疗26例，化疗前后做生化检查，化疗后进行疗效评定。结果：19例癌症相关症状（咳嗽、咯血、胸痛、胸闷等）均有不同程度的减轻或缓解，7例病人体重增加。近期客观疗效中，部分缓解6例，占23.1%；稳定15例，占57.7%；癌变进展5例，占19.2%[2]。②第1、5天(或第8天) 静脉滴注去甲长春花碱，第2天静脉滴注顺铂，28天为一周期。共治疗220例，完成2～3个周期进行评价疗效，以后随访观察。结果：全组有效率为30.9% (68/220) , 初治者有效率为31.3% (51/163) , 复治者为29.8%(17/57) 。全组中位生存期8.3月, 1年生存率39.23%, 2年生存率19.31%, 3年生存率6.32%[1]。③第1、8天静脉滴注去甲长春花碱，第1～5天静脉滴注顺铂，21天为一周期。共治疗53例，连续治疗2个周期。结果：完全缓解3例，部分缓解23例，稳定19例，癌变进展7例，总有效率49.1%[3]。
2.乳腺癌：①第1、8天静脉滴注异长春花碱，第1～3天静脉滴注顺铂，21天为一周期。共治疗47例，2～3周期后评价疗效及毒性反应。结果：完全缓解3例，占6.3%，部分缓解18例，占38.5%，总有效率为44.6%；稳定12例，占25.5%；癌变进展14例，占29.7%，中位缓解期为6～10个月。不良反应主要是骨髓抑制，消化道反应及脱发[4]。②第1、8天静脉滴注去甲长春花碱，第1天静脉滴注表阿霉素，21天为一周期。共治疗89例。结果：18例完成2个周期化疗，其余完成4个周期化疗。其中，完全缓解10例，占11.23%；部分缓解47例，占52.8%；稳定20例，占22.47%；癌变进展12例，占13.48%，总有效率达64.04%。其中以仅出现淋巴结或胸壁转移者疗效最好， 而出现内脏转移者疗效稍差[5]。③第1、8天静脉滴注去甲长春花碱，第2～4天静脉滴注顺铂，21天为一周期。共治疗39例，化疗2～3周期评价疗效。结果：完全缓解3例，占7.7%；部分缓解18例，占46.1%，有效率达53.8%，中位缓解期6个月。毒副作用以骨髓抑制、胃肠道反应为常见，且为可逆性[6]。
【药性】 味苦，性寒；有毒。归肝经。 【功效与主治】 解毒抗癌，清热平肝。主治癌肿，高血压，痈肿疮毒，烫伤。 【用法用量】内服：煎5～10g；或将提取物制成注射剂静脉注射。外用：适量，捣敷；或研末调敷。
【使用注意】长春花用于癌肿，多用其提取物静脉注射。但可引起白细胞减少，食欲减退，恶心呕吐，腹痛，便秘，肌肉酸痛，手指麻木，深肌腱反射消失，复视，脱发等毒副反应，故必须在医师指导下使用。此外，本品注射剂局部刺激可引起栓塞性静脉炎，注射时切勿使药液漏出血管外，以免发生局部组织坏死。
【传统用法】1. 疮疡肿毒，烧烫伤：长春花鲜叶适量，捣烂外敷。（《广西本草选编》）
2. 高血压：①长春花全草6~9g，煎服。（（广西本草选编〉 ②长春花6g，夏枯草、豨莶草、木蝴蝶各9g，水煎服。（《青岛中草药手册》）
3. 急性淋巴细胞白血病：长春花15g，水煎服。（《抗癌本草》）
【毒理学】治疗剂量VBL．可使多种动物的白细胞减少。小鼠静注、腹腔注射和口服VBL的LD50分别为17mg/kg．3mg/kg和33mg/kgo致死量长春碱对大可致骨髓抑制。死于因白细胞减少而致之继发性感染，治疗量VBL。即可引起多种动物白细胞减少[1]VCR的骨髓抑制作用相对较弱，治疗量时一般不引起白细胞下降，于较低剂量时对动物仪表现为摄食量下降，有些动物伴肌无力。小鼠静注的LD50为2mg/kg，四氢叶酸可拮抗其致死作用，但叶酸不能拮抗之[2]。VCR可剂量依赖性引起小鼠骨髓细胞姊妹染色单体互换( SCE)，使处于S期细胞DNA复制抑制，其抑制SCE.作用与抑制细胞分裂不柑关[3]。正常人淋巴细胞体外试验结果相似[4]。VCR的主要副反应是神经毒性。表现为无深部腱反射，指（趾）麻木和麻刺感，步态蹒跚，自主神经功能障碍包括腹痛、便秘，甚至发展成为麻痹性肠梗阻，还可发生直立性低血压，曾有鞘内给药引起死亡的报道。VC常可引起脱发，偶见尿滞留、精神错乱、抑郁、激动、失眼、幻觉等[5]。
【制剂】 【参考文献】化学成分：
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