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“上山下山”路不同？密歇根大学张建之团队用随机性解释适合度演化轨迹悖论

花匠小妙招
2025-06-03 23:16

适合度地形Fitness landscape是群体遗传学奠基人Sewall Wright于1932年提出的概念，也是演化生物学研究的核心模型之一，其定义是从基因型/表现型到适合度的数学映射。

演化研究的主题不外乎是理解生命的演化轨迹，有了适合度地形和一个起始基因型，就可以按照演化情境，根据不同基因型的适合度高低，理解甚至预测下一步演化的方向。

适合度地形很容易被想象成一个真实世界的地形图，每一个经纬坐标代表一个基因型，而当地的海拔高度则是其对应的适合度。

由正向选择驱动的适应性过程，是在适合度地形上“上山”的过程；而随机突变积累（MA，mutation accumulation）的实验则模拟了在适合度地形上随机游走，由于MA常常从适合度高的基因型开始，因此往往是“下山”的过程。

虽然适合度地形对于理解演化意义非凡，但是由于可能的基因型数量随着其包含的基因组位点数量呈指数增长，真实的适合度地形往往十分复杂，难以用实验完整测定，其细节我们还知之甚少。另一个方法是构建数学模型。

在最简单的模型中，每个位点的状态（例如位点1是碱基A还是碱基T）对适合度有固定的贡献，因此特定突变（例如位点1由A突变为T）对适合度的影响也是固定的，整个基因型的适合度就是所有位点贡献的总和。但是这种线性模型忽略了上位效应 epistasis，也就是同一个突变在不同基因型背景上对适合度影响的差异，这是适合度地形复杂性的最主要根源。

上位效应有不同的方向。在生物种群积累有益突变的适应性演化实验中，人们往往观察到“上山”的步伐越来越缓，意味着同样的突变在适合度更高时对适合度的提升贡献更小；换句话说，有益突变上叠加有益突变，适合度的增加少于每个突变单独贡献之和。

这意味着在适合度地形上存在普遍的“负向上位效应”，也就是所谓的diminishing returns现象。而在MA实验中，种群“下山”的轨迹也是趋于放缓的，意味着同样的有害突变在适合度更高时对适合度的损害更大，也就是说“正向上位效应”更为普遍，或者说是increasing costs现象。

图1：适应性演化中的负向上位效应（上山放缓）和随机突变积累中的正向上位效应（下山放缓），Barrick et al, 2009, Nature; Maisnier-Patin et al, 2005, Nat. Genet.

直觉来说，种群 “上山”“下山”经过的是适合度地形上同样的路，为什么会上山也放缓、下山也放缓呢？从生物学角度来说，适合度地形上到底是正向上位效应还是负向上位效应更普遍呢？已有的研究对这个问题的答案众说纷纭。去年，Science上的评论文章提出，种群“上山”“下山”可能选取的是适合度地形上不同的路径。

北京时间2020年9月7日晚23时，美国 密歇根大学张建之团队在 《自然—生态与演化》发表最新研究结果，表明这个“上下山悖论”并不需要如此复杂的生物学解释，而可以仅仅由上位效应的随机性产生，是一个统计学现象。

密歇根大学生态与演化系教授张建之（Jianzhi Zhang）为本文通讯作者， 博士研究生Daniel Lyons和博士后邹征廷为共同第一作者， 博士研究生徐海青为第二作者。

研究首先从一个简单的“n阶上位效应”数学模型出发论证了适合度地形当中上位效应存在高度的随机性。假设长度为n的基因型中，任意位点的任意组合都对基因型的最终适合度有相同的随机贡献，那么最终的适合度是2n-1项贡献的加和。此时，任意一个突变都会改变这2n-1项贡献中的一半。因此，不同的突变或者不同起始基因型上的同一个突变，其对适合度的影响千差万别，也就不足为奇了。

在某种程度上，我们可以认为，虽然这个适合度地形是固定不变的，可以代表一个每个单元都有特定功能的生物大分子，但所有可能基因型的适合度在适合度的上下限（最优基因型/致死基因型）之间的散布非常随机。这如同一盘复杂的围棋，我们并不知道每一种落子的优劣，因为那完全取决于落子当时的全盘棋局。这种随机性也在12个实际的大规模适合度地形数据集中得到了广泛的验证。

图2：在一个tRNA的适合度地形数据集中，同一个突变的适合度效应具有高度的随机性。

研究进一步指出，这样随机分布的基因型适合度本身就能造成“上下山悖论”。简单来说，无论是在“上山”还是“下山”过程中，每一个突变动作都是在基因型适合度的随机分布中进行采样。从一个高适合度的基因型出发，随机采样得到的下一个基因型更有可能是更差的，反之亦然。这在统计学上就是著名的“均值回归”（regression to the mean）效应。

图3：把适合度地形刻画成基因型相连的网络，示意均值回归效应的结果。

研究人员首先利用“n阶上位效应”模型证明了“上下山悖论”中上位效应的正负性是随着起始基因型的适合度而变化的，统一了diminishing returns和increasing costs两个现象；之后，论文又基于该模型，用计算机模拟证实了“上山”和“下山”的轨迹的确都可以是越来越“缓”的。

以上两个现象成立的唯一条件，就是构成基因型适合度的上位效应必须具有前文所说的随机性，但不需要在整个适合度地形上有正向或者负向的偏倚。结合实际的适合度地形大规模测量数据，研究指出仅仅基于这种基因型适合度随机性，就可以解释实际数据中的适合度轨迹。

图4：同一组适合度地形上的“上下山悖论”现象，基因型适合度的随机性越大，轨迹曲线的“放缓”曲度越明显。

在以往的研究中，人们往往看到“上山”轨迹的放缓或者diminishing returns的现象就认为负向上位效应更普遍，反之则归因于正向上位效应。该研究首次指出了这两类效应可能都普遍存在，且不需要有强弱之分就能造成实际观察到的实验现象。这就如同利用统计检验去探究一个生物学效应是否显著，首先要弄清楚不存在该效应时的“零假设分布”一样。

在寻求“上下山悖论”现象的生物学解释之前，我们应该考虑这些现象可能是来自于简单的统计学规律，这将会是今后对于适合度地形和上位效应进行实验研究的重要理论基础。

编辑 | 余荷