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HER2 与癌症：从分子机制到靶向治疗的全面解析

花匠小妙招
2025-06-27 11:39

摘要：人类表皮生长因子受体 2（HER2）是表皮生长因子受体（EGFR）家族的跨膜糖蛋白受体，在细胞增殖、存活和分化中起关键作用。HER2 信号异常与多种癌症相关，尤其是乳腺癌和胃癌，其过表达或扩增常伴随肿瘤侵袭性增强和预后不良。本文将系统梳理 HER2 的生物学特性、信号通路、失调机制及诊断方法，深入解析以 HER2 为靶点的治疗策略，并展望未来靶向治疗的发展方向。理解 HER2 调控的复杂机制，对开发高效的癌症靶向疗法、改善患者预后具有重要意义。一、HER2 的分子密码：从结构到功能的癌症开关1.1 HER2 的生物学角色

HER2 是一种酪氨酸激酶受体，如同细胞表面的 “信号指挥官”，通过与其他 EGFR 家族成员（如 HER1、HER3、HER4）形成二聚体来传递信号。与其他受体不同，HER2 没有直接结合的配体，而是作为 “首选搭档” 与其他受体配对，这种独特的 “社交属性” 使其在信号传导中占据核心地位。

当 HER2 与 HER3 形成异源二聚体时，会激活下游的PI3K/AKT和MAPK等信号通路，这些通路如同细胞内的 “高速公路”，最终促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，并推动肿瘤的生长与转移。例如，在乳腺癌中，HER2/HER3 异源二聚体的过度激活，会使细胞失去生长控制，像失控的机器一样疯狂分裂 [图 1]。

1.2 HER2 与 EGFR 家族的 “协作网络”

HER2 与 EGFR 家族成员的相互作用构成了复杂的 “信号网络”：

HER2/HER1 异源二聚体：在结直肠癌中，HER2 与 EGFR 的结合会影响靶向 EGFR 药物（如西妥昔单抗）的疗效；

HER2/HER3 异源二聚体：在前列腺癌和乳腺癌中，这种组合是最强的 “致癌推手”，HER3 虽激酶活性较弱，但能通过多个结合位点放大信号；

HER2/HER4 异源二聚体：在乳腺发育中起作用，但其在癌症中的具体机制仍需深入研究。

这种 “协作网络” 的异常激活，会打破细胞生长的平衡，使正常细胞逐步走向癌变。

二、HER2 的失控：癌症进展的幕后推手2.1 HER2 失调的分子机制

HER2 的 “失控” 可通过多种途径发生，如同复杂的 “故障电路”：

基因层面：约 20-30% 的乳腺癌存在 HER2 基因扩增，导致细胞表面 HER2 蛋白数量激增；

突变驱动：在非小细胞肺癌中，HER2 外显子 20 插入突变可使受体持续激活，无需配体即可启动致癌信号；

表观调控异常：DNA 甲基化或组蛋白修饰的改变，会打开 HER2 基因的 “表达开关”，使其在不该活跃的细胞中过度表达 [图 2]。

此外，HER2 的降解机制失灵也会导致其积累。正常情况下，细胞通过内吞和溶酶体降解来控制 HER2 水平，但在癌细胞中，这一过程可能被阻断，如同垃圾处理系统瘫痪，导致 HER2 “堆积成灾”。

2.2 HER2 与癌症转移：从局部到全身的扩散

HER2 过表达的癌细胞具有更强的 “迁徙能力”：

上皮 - 间质转化（EMT）：HER2 信号可诱导细胞失去上皮特性，获得间质细胞的迁移能力，如同癌细胞 “脱掉上皮外衣，穿上迁徙装备”；

细胞外基质降解：HER2 激活基质金属蛋白酶（MMPs），破坏细胞外基质的屏障，为癌细胞 “开路”；

血管生成：通过调控 HIF1α，HER2 促进新血管生成，为肿瘤转移提供 “运输通道”。

临床数据显示，HER2 阳性乳腺癌患者的转移风险显著高于阴性患者，且更容易出现脑、肺等远处转移。

三、靶向 HER2：从实验室到临床的治疗革命3.1 药物研发的 “迭代升级”

针对 HER2 的治疗药物已历经多代发展，如同不断进化的 “精准武器”：

第一代：单克隆抗体

曲妥珠单抗（赫赛汀）：首个 HER2 靶向药，通过结合 HER2 胞外域阻断二聚化，并激活免疫细胞的 “杀敌” 能力（ADCC 效应）；

帕妥珠单抗（帕捷特）：结合 HER2 的不同位点，阻止其与 HER3 结合，如同 “拆散致癌搭档”。

第二代：小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

拉帕替尼：进入细胞内抑制 HER2 的激酶活性，切断信号传导；

奈拉替尼：不可逆结合 HER1/HER2/HER4，用于早期乳腺癌术后强化治疗，降低复发风险。

第三代：抗体 - 药物偶联物（ADC）

T-DM1（ Kadcyla）：曲妥珠单抗携带细胞毒药物 DM1，精准 “投递” 到 HER2 阳性细胞，减少全身毒性；

T-DXd（Enhertu）：搭载更强效的拓扑异构酶抑制剂，单药可用于多线治疗失败的晚期患者，疗效显著。

3.2 联合治疗与耐药突破

HER2 靶向治疗面临的最大挑战是耐药性，如同癌细胞的 “防御升级”。研究发现，联合用药可有效克服这一问题：

双靶向策略：曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗的 “双抗” 组合，在术前新辅助治疗中使肿瘤退缩率显著提高；

跨通路抑制：HER2 抑制剂联合 PI3K/AKT 通路抑制剂（如 alpelisib），可克服因 PI3K 突变导致的耐药；

免疫联合：HER2 ADC 与 PD-1 抑制剂的联用正在临床试验中探索，有望激活免疫系统 “追杀” 癌细胞。

四、HER2 检测：精准治疗的 “指南针”4.1 从病理到分子的多层诊断

准确识别 HER2 阳性患者是靶向治疗的前提，目前主要通过以下方法：

免疫组化（IHC）：用抗体检测细胞表面 HER2 蛋白表达，“+++” 为阳性，“++” 需进一步验证；

荧光原位杂交（FISH）：直接观察 HER2 基因拷贝数，基因扩增为阳性；

下一代测序（NGS）：检测 HER2 突变，如非小细胞肺癌中的外显子 20 插入突变；

多组学分析：结合基因表达谱（如 PAM50）和蛋白互作网络，细化 HER2 阳性肿瘤的分子亚型。

4.2 动态监测：从初诊到复发的全程管理

HER2 状态并非一成不变：

原发与转移灶差异：约 10-15% 的乳腺癌患者原发灶与转移灶的 HER2 表达不一致，需重复检测；

治疗中监测：血液 ctDNA 检测可实时追踪 HER2 突变，预测耐药风险，指导治疗调整。

五、HER2 的未来战场：挑战与希望5.1 未解之谜：从信号网络到微环境

尽管 HER2 靶向治疗已取得显著进展，仍有诸多科学问题待解：

异质性难题：同一肿瘤内 HER2 表达可能不均一，导致部分细胞 “逃逸” 靶向治疗；

免疫调节机制：HER2 阳性肿瘤中免疫细胞浸润较多，但为何仍易耐药？可能与 PD-L1 表达、T 细胞耗竭有关；

跨癌种应用：除乳腺癌和胃癌外，HER2 在肺癌、子宫内膜癌中的靶向治疗仍需更多临床数据支持。

5.2 技术创新：下一代疗法的曙光

双特异性抗体：同时靶向 HER2 和另一个肿瘤抗原（如 CD3），招募 T 细胞精准杀伤；

RNA 干扰（RNAi）：沉默 HER2 基因表达，克服蛋白靶向治疗的耐药；

个性化疫苗：基于 HER2 肽段的肿瘤疫苗，激活患者自身免疫应答；

AI 辅助药物设计：通过机器学习优化 HER2 抑制剂结构，提高亲和力和选择性。

六、结语：HER2 研究的里程碑与新征程

从 1984 年 HER2 作为癌基因被发现，到曲妥珠单抗问世开启靶向治疗时代，再到 ADC 药物实现 “精准爆破”，HER2 研究见证了癌症治疗从 “粗放化疗” 到 “精准靶向” 的跨越。然而，耐药性、跨癌种应用、免疫联合等领域仍需突破。未来，随着单细胞测序、AI 技术与精准医学的结合，HER2 靶向治疗将迈向 “个体化” 新纪元，为更多癌症患者带来生存希望。

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