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花匠小妙招
2025-06-29 01:29

loki 评论老而不衰的科学 3

2024-05-07 17:35:34 已编辑广东

老而不衰的科学-2024.5

安德鲁·斯蒂尔41个笔记

推荐序冻龄——老而不衰的科学

2020年，欧盟人均预期寿命为80.4岁（根据2022年4月欧盟统计局公告），这一次的平均预期寿命翻番只用了170年（平均每四年增寿一岁）。1949年，中国人平均预期寿命不足35岁；2018年，这个数字达到了77岁，预期寿命翻番仅仅用了70年。2022年数据显示，我国人均预期寿命达到了78.2岁，这是一个历史性的跃升，标志着我国居民的主要健康指标已经居于中高收入国家前列。在2018年的《国际疾病分类第十一次修订本(ICD–11)》中，世界卫生组织已经将“衰老”纳入了一个新的诊断类别MG2A，即“其他类别未分类的症状、体征或临床发现”，并建议各国从2022年开始采纳此疾病类别。2022年，《柳叶刀·健康长寿》上发表了一篇题为“衰老是疾病吗？”的评论，详细介绍了一个国际临床医生小组对ICD–11中该新疾病分类的质疑和挑战，并迫使世界卫生组织同意撤回“衰老”一词，而代之以更微妙的“与增龄相关的内在能力的下降”来定义该新疾病的类别。健康长寿的秘密就握在你自己的手中：管住嘴、迈开腿，食而不饱、动而不疲。这里一个“不”字便是需要把握的度，不贪不懈，不嗔不妄，全在个人心理的素养和心性的坚忍了。

前言

人类的死亡风险每8年就翻一倍。[插图]年轻时情况还不是很糟糕：30岁时，你每年死亡的概率小于1/1000。但是，如果持续加倍，一个非常小的数值最终会变得非常大：65岁时你每年的死亡风险是1%；80岁时是5%；如果你能活到90岁，那么你有1/6的概率活不到91岁生日。有证据表明，活到105岁后，死亡概率就不再随年龄而增长了，这意味着这些非常长寿的人可能在理论上已经不再衰老——但是，这个阶段每年死亡的概率约为50%，要是死亡风险曲线早点儿变平就好了。限制热量摄入的动物更健壮，活得更长。少吃东西似乎会减缓衰老过程。事实证明，这不是偶然现象，也不是实验误差。人们开始尝试在更多生物身上开展饮食限制实验，并发现了惊人的共性：无论是单细胞的酵母菌（一种被用于烘焙和酿造啤酒的真菌），还是多细胞的蠕虫、苍蝇、鱼类、小鼠、狗……只要动物的进食量显著低于正常水平，它们的寿命就会更长，身体就更健康。它们更加有活力，因衰老、癌症和心脏病（至少在那些有心脏的生物中）而遭受的痛苦更少。生物老年学(biogerontology)是一门有关衰老的生物学科，这一领域直到二三十年前才得名。我们在微小的线虫身上有了惊人的发现：单个基因（实际上是单个DNA字母）的变化可以将线虫的寿命延长10倍。对于在生理学上更接近人类的小鼠，我们的探索也取得了成功：我们可以通过数十种不同的方法来延缓小鼠的衰老过程。我们发现了可以延缓衰老或者“返老还童”的药物，其中一些已经在患者身上试用。干预衰老过程并不是一个不切实际的理论幻想，相反，世界各地的实验室和医院都在开展试验。比如，衰老的一种表现是老化的细胞在体内积累，这类细胞与许多年龄相关的疾病有关。年轻人体内老化的细胞数量很少，但随着时间的推移会慢慢变多。2011年，实验证明，从小鼠体内去除这类细胞可以延缓多种疾病的发生并延长寿命。到了2018年，破坏这类细胞的药物已进入人体临床试验阶段。模拟计算表明，完全治愈癌症（目前是主要的死亡原因）后，预期寿命的增加还不到3年。第二大死亡原因是心脏病，如果彻底治愈它，预期寿命最多增加两年。原因很简单：假设癌症或心脏病没有打倒你，几个月或几年后，还有许多其他能危及生命的疾病正在等着你。而且，仅仅治疗癌症、心脏病和所有其他因衰老而导致的疾病是不够的，衰老所带来的某些后果目前还没有被认定为疾病，比如体弱、健忘、不能独立生活等。只有从根本上针对衰老的药物才能降低患病的风险，并减轻其他衰老的症状。许多人对治疗衰老的最初态度是谨慎的，甚至是反对的：更长的寿命会给人口增长或环境带来什么后果？衰老疗法的受益人是否主要是有钱人和有权势者？治疗衰老会不会使独裁者长生不老，让极权主义无休无止？但是，几乎所有的反对意见都可以这样回答：让我们做个简单的假设，如果我们生活在一个没有衰老的社会中，你会发明出衰老来解决上述任何一个问题吗？

第一部分老生常谈

1950年，英国80%的男人和几乎一半的女人都吸烟。这一代人长期吸烟的生活习惯引发了整个社会与吸烟有关的疾病发病率的上升。由于吸烟对健康的恶劣影响要花很多时间才能显现，所以与吸烟有关的疾病和死亡在20世纪八九十年代达到顶峰。烟草导致了当时发达国家中大约1/6的死亡事件（在男性死亡中更是占到了令人震惊的25%）。[插图]整个20世纪估计总共有1亿人是死于吸烟。由于预期寿命的提高和全球出生率的下降，全球65岁以上人口在1960年至2020年间的增长速度远远超过了总体人口，几乎翻了两番，从1.5亿增至7亿；而到2050年，这个数字预计将再增加一倍以上，达到15亿。这意味着那时65岁以上人群将占到全球人口的1/6。如果活到100岁，你的职业生涯将长达60年。那将是很长的一段时间，甚至你的这份工作已经不复存在，或者你已对它感到无比厌烦。假如你50岁左右，你尚未到达职业生涯的尾声，离蹉跎岁月乃至退休也比较遥远。相反，你大可休息几年，完成新的职业培训，开始全新的职业生涯，并在随后的几十年内重塑辉煌。随着职业生涯和退休生活的延长，也许我们不再遵循工作几十年然后退休几十年的模式，而会采取分阶段的定期休假模式（类似大学教授的学术休假），这样就可以在生活中的不同阶段接受教育、旅行或发展新爱好。即便是现在，固定的“受教育—工作—退休”三阶段模式似乎也不是最有效的生活形式。到目前为止，各种复杂因素加在一起却得出了人类社会的预期寿命线性增加这样一个极其简单的结果，所以我们根据预期寿命每年增加3个月的趋势推测未来的变化应该也不会有太大的问题。以此假设为前提，会得到一个具有戏剧性的预测：预期寿命在未来一个世纪里还会增加25岁。我们可以期待，在2000年后出生的绝大多数婴儿都将活到80岁，而那些出生在发达国家的幸运儿大部分能活到100岁。

第2章衰老问题的由来

目前已知寿命最短的成年昆虫是一种蜉蝣，它的雌虫会在5分钟内完成出现、交配、产卵和死亡的一生；而寿命最长的脊椎动物（像我们人类一样有脊椎的动物）是格陵兰鲨，已知年龄最大的雌性估计有400岁。水螅最早被科学家关注是因为它们具有惊人的再生能力，从水螅的身上切下一小块，这一小块就会长成一个全新的水螅。之后，科学家才注意到它们在实验室里难以置信的存活时间。到目前为止，水螅还没有展示出它们的寿命极限可以有多长。无论养多久，水螅的繁殖能力都没有下降，死亡风险也没有增加的迹象。根据观察到的实验室培养的水螅死亡率估算，大概有10%的水螅会活到1000岁。美国加利福尼亚州白山有一株松树，被认为是地球上寿命最长的多细胞生物，它的定位信息是最高机密。20世纪50年代末，研究者曾经从这棵树的树干中取出一段，其中包含了近5000道年轮。今天这棵树大概有4850岁了，依然强壮地生长。[插图]这意味着它应该早于公元前3000年就萌芽，那时早期人类文明的标志——巨石阵和金字塔都还不存在。

第3章生物老年学的诞生

在DR条件下，各种生物的寿命延长数据是：酵母（原本寿命5天）——300%；[插图]秀丽隐杆线虫——85%；果蝇——66%；小鼠——65%；鼠狐猴（它们是灵长类动物，属于人类的远亲，体重只有50克，寿命一般是6年）——50%；大鼠——85%左右（如上文所述）；而狗只有16%。由于成本和可行性的原因，科学家没有在许多大型长寿动物身上做实验，所以这些统计数据中的隐藏趋势难以推广到人类身上。最近两项研究得出的结论可能已经解决了这场争论。[插图]实验的对象是人类在进化上的近亲恒河猴，最长寿命约为40年。好消息是，在这两项研究中，DR似乎确实增加了健康寿命。但是实验也表明，DR对寿命的影响较为模糊，没有出现像线虫、大鼠或鼠狐猴那样令人印象深刻的结果。模式生物是现代生物学中一类重要的工具。这些生物被广泛运用于从药物研发到验证天马行空的生物学理论等多种应用场景。使用模式生物的目的是从概念上和实验上简化问题，将收集到的发现推广到像人类这种更复杂、更难研究的生物体上。衰老生物学（以及许多其他领域）经典的4种模式生物研究对象分别是酵母、线虫、果蝇和小鼠，与人类在生物学上的相似性逐渐上升。

第4章衰老的十大基本特征

新生婴儿的白细胞端粒长度可能有10000个碱基（约1700个TTAGGG）；30岁的人端粒长度会下降到7500个碱基；70多岁的人的平均端粒长度可能低于5000个碱基。这个过程就是端粒磨损。人的头发会随着年龄的增长变得灰白，这一现象也与端粒过短有关。[插图]毛囊中的干细胞负责生产黑色素细胞，这些细胞能制造数量不同的黑色素，使头发呈现从金色到黑色的不同色彩。如果干细胞的端粒太短，干细胞就不能再产生黑色素细胞，头发就会恢复到“天然”的颜色，也就是纯白色。蛋白质形成复杂精密结构的过程被称为蛋白质折叠。蛋白质折叠就是一种分子水平的折纸，把一条线状的长链弯折，塑造出各种片状或螺旋状的结构。蛋白质的这种形状像一把精确的钥匙，恰好只能嵌入另一种蛋白质所形成的“锁”状结构中。其中有一类特别让人讨厌的错误折叠蛋白叫作淀粉样蛋白。这类分子因为错误折叠暴露出来的黏性部分会结合在一起，堆叠成簇。如果同一个地方累积了很多的淀粉样蛋白，它们就会形成“淀粉样斑块”结构，能够杀死细胞和组织。糖非常喜欢黏附在蛋白质上，这个过程被称为糖化反应；而氧气也有类似的反应，这个过程被称为氧化——这些添加到蛋白质中的物质被统称为“加合物”。你可能每天都会遇到糖化作用。一系列蛋白质与糖的相互作用被称为美拉德反应，这是烹饪中最重要的反应之一。美拉德反应带来了烤面包焦黄的外壳、煎牛排烤焦的表面以及焙制咖啡的香气、独特风味和色彩。[插图]可惜，这个反应虽然能在食物和饮料中产生可口的味道，但对你的身体并不好。

第6章抗衰老疗法之二：换新

2006年，解决上述问题的突破出现了。日本科学家山中伸弥第一次成功地逆转了成年人体细胞的发育时钟，将它们恢复到多能状态，使它们具备了发育成任何一种体细胞的能力。在医学上，相关研究的最终目的是：由患者自身的细胞产生任何类型的细胞，而不需要经过侵入性捐献过程，甚至根本不需要相关的干细胞。而且这些细胞来自患者本人，也不会有免疫排斥的风险。[插图]长期以来，人们认为发育和分化过程完全是单向的：从受精卵开始，经过多能干细胞和多潜能干细胞阶段，最后到组成人体的成体细胞。但是显而易见，事实并非如此：毕竟，孕育生命的奇迹需要两个成体细胞——一个卵子和一个精子——合并，在这个过程中，功能高度专业化的生殖细胞会再次倒转成受精卵，重新获得变成任何细胞的能力。2019年，美国国家眼科研究所在研究中使用了务实的RPE细胞制造方案，还在每个阶段都仔细检测了安全性，试图把隐患降到最低限度。[插图]该方案已通过全部检测，下一步就可以应用于人体试验。这些成功的试验意味着，在不久的将来，在普通的医院中，患者很有可能用自己的细胞来治疗老年性失明，这可能是2006年山中伸弥的发现催生的第一个临床应用。目前，针对AMD和帕金森病的干细胞治疗显示出良好的前景，还有许多其他疾病的干细胞疗法正紧随其后。糖尿病可能是下一个突破口：胰腺中的β细胞能够产生胰岛素，进而控制血糖，科学家已经在实验室中利用iPSC制造出β细胞，并已经治愈了糖尿病小鼠。利用人类iPSC还可以制造出软骨细胞，这种细胞能生成并修复关节中的软骨，相关疗法已经成功改善了患骨关节炎的大鼠的膝关节症状。恢复微生物组平衡的方法有许多种。最简单的是益生菌，你也许经常在当地超市的乳制品货架上看到它。你吃（喝）下相关产品时，就将活的微生物带进了肠道。另一个方法是摄入“益生元”——这种物质人类无法消化，但却是肠道中有益细菌的美味佳肴。目前常用的益生元主要是各种糖链，被称为寡糖和多糖。与益生菌一样，益生元可以往好的方向改变肠道微生物群。这两者还可以结合成“合生元”，有效地为有益细菌提供营养，让微生物组顺利工作。

第7章抗衰老疗法之三：日常修复

最直接的方法是用药物改变各种信号因子的水平或作用，达到优化效果。康波伊团队之前发现一种随年龄增长而增加的信号蛋白TGF–β，他们试图用ALK5抑制剂来降低小鼠TGF–β的活性。[插图]（ALK5是细胞用来发现和应对TGF–β的受体，因此抑制ALK5，细胞就不会对TGF–β做出反应。）这种药物重新唤醒了大脑和肌肉中的干细胞，促进新的神经元生长并加速受伤肌肉的恢复。研究团队还尝试联用ALK5抑制剂和催产素，后者在体内的浓度会随着年龄的增长而降低。[插图]仅过了一周，药物联用就对大脑、肌肉和肝脏产生了有益的影响，与异时异体共生观察到的情况非常相似。ALK5抑制剂和催产素已被批准用于临床，未来它们可能成为用于人体的第一代信号校正疗法。2012年发表的科克伦系统评价（被认为是医学研究结果的黄金标准）[插图]审查了78项试验，包含共300000名参与者，以评估抗氧化剂补充剂的效果。结果很明确：这些补充剂毫无意义，甚至可能有害。维生素A、C以及硒对长寿没有影响，维生素E和β–胡萝卜素则分别使死亡概率增加了3%和5%。还有几种针对线粒体的抗氧化药物正在研发。最先进的可能是已经进行了人体临床试验的MitoQ，多个试验表明它可以减轻丙型肝炎症状[插图]、改善60岁以上健康人群的血管功能[插图]，但并没有减缓帕金森病的进展速度[插图]（不过，原因可能正如我们之前所指出的，帕金森病患者已经失去了很多多巴胺能神经元）。有趣的是，这种抗氧化剂也可能改善端粒的功能：已有实验证明，用MitoQ处理细胞后，端粒的缩短速度下降了。[插图]这意味着，线粒体ROS对端粒DNA的损伤会导致端粒变短，并减少细胞分裂次数。MitoQ和其他类似药物的进一步临床试验正在进行中。一个普通细胞每天遭受的DNA破坏多达10万次，即使极少的部分被遗传下去，都可能产生灾难性的后果。万幸的是，体内有一系列令人叹为观止的DNA修复过程，数百个不同的基因负责发现问题、请求支援并切除损伤，毫无疑问，修复机制对我们的身体意义重大。

第10章如何活得更久

以人体测量为基础的简单统计数据提供了内脏脂肪不利于健康的大量间接证据。在流行病学文献中，BMI并不是与年龄相关的疾病的最佳预测指标，还有一些其他数据。一个有力的竞争者是“腰围身高比”，将测量到的腰围除以身高，无论你用什么单位计算，最后的结果都是相同的。它的正常范围在0.4到0.5之间，有些人会略低。此外，对于50岁以上的人，正常范围会稍微放宽一些，比如0.6可能也没问题，不会显著增加生病的风险。我们之所以反对BMI，最广为人知的一个原因是肌肉比脂肪密度大，肌肉特别发达的人可能BMI就会落在“超重”的区间，但其实没有真正变胖。BMI也无法区分皮下脂肪和内脏脂肪，BMI并不关心你的多余脂肪是在皮肤下还是在器官周围，这也降低了健康预测的准确性。腰围身高比在这方面有所改善，因为腰围与内脏脂肪的多少有关。一些研究表明，在预测心脏病发作或患上糖尿病的可能性时，腰围身高比会比BMI更准确。国际象棋冠军的寿命也比普通棋手更长[插图]，诺贝尔奖获得者的寿命也往往比获得提名但没有获奖的著名科学家多一两岁[插图]。这些研究很有趣，说明也许荣誉本身就是一种长寿药——健康的身体也许不是奥运选手长寿的主要原因。

第11章从科学到医学

2020年，美国国立衰老研究所(NIA)的预算达到26亿美元。[插图]但是，这还不到国家癌症研究所获得的64亿美元预算的一半，也低于其母机构——美国国立卫生研究院(NIH)预算的10%。在美国，因衰老导致的死亡占总体死亡案例的85%，衰老研究却只获得了6%的健康研究资金，远低于对衰老引发的疾病的研究。与此形成鲜明对比的是，美国每年花费4万亿美元用于医疗保健，其中很大一部分被用于晚年的慢性病。而NIA预算不到美国医疗保健总支出的0.1%。另一个问题是，所谓的“衰老研究”资金通常流向了对衰老导致的疾病，而不是衰老本身的研究。一个生物老年学领域的笑话说，NIA实际上是“国立阿尔茨海默病研究所”(National Institute for Alzheimer’s)[插图]，因为它的神经科学部门获得了其26亿美元预算的一半以上，而衰老生物学部门仅获得了10%。要证明二甲双胍的抗衰老作用，需要一项“随机”的金标准试验，在这种试验中，被试者是否服用二甲双胍是随机的，而不管是否患有糖尿病。这就是TAME（Targeting Aging with MEtformin，用二甲双胍抗击衰老）试验的目标。[插图]TAME试验将招募3000名年龄在65~80岁之间的志愿者，检验二甲双胍是否能用于治疗衰老。其中1500人会服用二甲双胍，另外1500人会服用安慰剂；5年后，研究人员将比较两组志愿者患上年龄相关疾病（如癌症、心脏病和痴呆）的情况，如果服药组有任何一种疾病的发病时间晚于对照组，则认为试验成功。TAME背后的团队并没有期望得到什么惊天动地的结果：如果二甲双胍能将人类寿命延长几十年，那它应该早就被广泛使用了。然而，二甲双胍的优势是“副作用”，或者更确切地说，是缺乏副作用。它已经被应用了半个多世纪，很少引发严重问题。2018年，科学家又构建了新的表观遗传时钟，能用它更准确地预测死亡。[插图]它也可以预测癌症和阿尔茨海默病的患病概率，还能抽象地预测一个人未来可能同时患上多少种疾病。与最初的表观遗传时钟不同，它还可以检测出患者以前是否吸烟，或者目前是否正在吸烟，这也进一步证明，烟草在全球范围内加速了衰老，而不仅仅是对你的肺部有害。衰老的生物标志物还有很多：身体检查，如握力、单腿站立能力[插图]和肺活量；认知测试、视力或听力检查；更科学的检测方法，例如血液测试、大脑成像或微生物组分析。将部分或全部上述措施结合起来形成的综合度量方法，可以帮助你准确地估计一个人的真实生理年龄。

来自微信读书

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