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现场丨“向大脑深处进发：CNS研究和治疗”系列研讨会

花匠小妙招
2025-07-08 21:05

以下文章来源于bioSeedin柏思荟，作者bioSeedin

神经系统是机体对生理功能活动的调节起主导作用的系统，分为中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）和周围神经系统两大部分。当中枢神经系统出现疾病时，如中风、脑缺血等脑血管疾病，脑或脊髓损伤等结构性疾病，头痛、癫痫等功能性障碍，以及PD（帕金森病）、AD（阿尔茨海默病）、ALS（肌萎缩侧索硬化症）等退行性疾病，个体的生理功能或认知功能就会出现紊乱。

然而，中枢神经系统（CNS）药物开发失败率极高，是阻挡产业发展的主要因素。塔夫茨大学药物开发研究中心曾对1995-2007年期间的274种CNS药物和1168种非 CNS 药物临床进行研究分析，发现 FDA 最终批准上市的CNS药物的成功率不到非 CNS 药物批准率的一半（分别为 6.2% 和 13.3%）。

与高壁垒相对应的是高价值，PD、AD、ALS等疾病的发病率不断攀升，潜在市场规模逐渐扩大。

根据弗若斯特沙利文统计，2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元，为第四大药物市场。未来15年，全球CNS药物市场预计保持稳定增长，2034年达到1721亿美元。2019年中国CNS药物市场规模为296亿美元。未来15年，中国CNS药物预计实现快速增长，2034年达到571亿美元。

本次系列研讨会“向大脑深处进发：CNS研究和治疗”于2023年6月30日在上海举办。

本次研讨会邀请到了浙江大学基础医学院副院长杨巍，纽欧申创始人兼CEO申华琼，鲸奇生物创始人周静敏，跃赛生物COO陈丽娟，浙江大学脑科学与脑医学学院“百人计划”研究员、博士生导师王绪化分享主题报告，此外，还邀请到了元生创投投资总监杨坤主持圆桌讨论。更有多名药企创始人、高管、R＆D、BD、投资人到场，对CNS药物未来发展进行深入交流，探讨研发的突围之路。

千亿CNS市场入局者寥寥，如何升级为 “头号玩家”？

基于AAV的神经系统疾病疗法开发

鲸奇生物联合创始人兼CEO周静敏

许多神经系统、眼科疾病，是由神经细胞死亡引起的，而神经细胞自然状态下不可再生，如DA Neuron细胞死亡引起PD，Motor Neuron细胞死亡引起ALS，这两种CNS疾病也是鲸奇生物目前优先级别最高的适应症。

在此背景下，鲸奇生物基于AAV基因治疗的神经细胞重编程策略及神经细胞保护策略。应用于治疗PD时，鲸奇生物制定了两种治疗策略——（A）对于PD患者，重编程再生多巴胺能细胞，（B）对于潜在PD患者，保护尚存多巴胺能细胞。猴子PD模型数据中可以看出，AAV疗法给药后，猴子症状明显改善。

ALS俗称渐冻症，根据CDC介绍，截至2017年，美国有超过31000名ALS患者，年平均新发人数为5000人，中位生存期为2-5年。

针对ALS，鲸奇生物也开发了系列疗法，保护运动神经元疗法GM205-ALS理论上可以针对任何ALS患者，而不局限于特定基因突变携带患者，在TDP-43过表达小鼠ALS模型的初步数据展示出了运动神经元保护的效果。

TRPM2通道介导神经系统疾病作用机制及其干预

浙江大学基础医学院副院长杨巍

生物膜离子通道是各种无机离子跨膜被动运输的通道，对细胞生理功能、“离子通道病”、药物作用靶点、蛋白动态行为十分重要。

杨巍课题组的主要研究方向是离子通道门控及其生理病理功能，包括TRPM2通道门控机制，NMDA受体膜运输调节机制，TRPM2通道介导脑中风的等疾病机制，TRPM2通道特异抑制剂研发及其他离子通道功能研究。

TRPM2通道隶属于TRP超家族M亚家族，作为一种重要的体内氧化应激感受器，近年来研究表明其激活门控受到ADPR和Ca2+严格调控，并发现其介导了包括脑卒中，糖尿病，神经退行疾病和炎症反应等氧化应激相关疾病，嘉宾在TRPM2相关的最新研究进展基础上，指出TRPM2通道是一个“单靶点，多途径”干预脑缺血损伤的有效药靶。

尽管TRPM2是一个潜在有效靶点，但临床上目前尚未针对TRPM2通道靶点的药物，目前共有四款处于研发阶段的药物，涵盖三种机制。杨巍课题组也在早期药物发现上积累了一定的成果，如获选药物CH-C101与CH-C201。

针对TRPM2通道靶点，有望产生First in Class药物。

肌萎缩侧索硬化症和神经退行性疾病治疗

纽欧申创始人兼CEO申华琼

从ALS和AD两种疾病出发，分享了疾病现状和以上市药物的研发历程，并介绍了纽欧申在CNS疾病领域的相关工作。

CNS系统的复杂性使得药物研发难度比其他领域药物开发更为艰巨，在全球范围内，获批药物数量虽有向好趋势，但仍不容乐观。在2023年第一季度，FDA批准了3款CNS药物上市，分别为治疗阿尔兹海默病的药物lecanemab、治疗弗里德里希共济失调（Friedreich共济失调）的Omaveloxolone以及治疗Rett综合征的Trofinetide（曲非奈肽）。

在CNS疾病领域，ALS为代表性疾病，目前共有4款药物获批，包括3款小分子药物和1款ASO基因疗法。申华琼重点分析了2022年FDA批准上市的Relyvrio，由于缺乏有效性数据，Relyviro的获批一直饱受争议。另一款ALS治疗药物Qalsody在2023年获FDA批准上市，是第一款治疗遗传性ALS的ASO疗法，打开了基因疗法治疗ALS的新时代。

对于ALS的AAV基因疗法，目前已有多款药物处于开发阶段。纽欧申（NeuShen）通过与麻省大学合作，有效整合资源，加速ALS基因治疗项目研发创新。

对于CNS疾病领域另一个代表性疾病：AD，从嘉宾先前工作积累出发，结合治疗原理和临床试验，对新获批AD药物Lecanemab进行了分析。

总的来说，基因疗法在治疗CNS疾病中拥有一定优势，并且在某些情况下已经被证明可以实现从根本上治愈，为患者带来了新的希望。

iPSC多能干细胞治疗神经系统疾病的开发策略

跃赛生物COO陈丽娟

神经系统的生物学特征赋予了细胞替代疗法独特优势，各国研发人员对相关疗法进行了积极的探索，如拜耳集团其旗下独立运营的BlueRock Therapeutics刚宣布，一种针对帕金森病的创新细胞疗法的早期研究取得积极的效果。在已有干细胞疗法临床研究中，CNS疾病的比重最高，且相关疗法的重磅投资和并购案例频现。

然而，iPSC产品由于其产品的特殊性以及在临床研发阶段有许多需要重点考量的因素，如细胞来源不同，供体差异，免疫原性，异质性等。因此，iPSC产品在注册申报时会面对诸多挑战，跃赛生物是如何实现突破的？陈总介绍了跃赛的四大技术平台：高度模拟内源发育的人多能干细胞神经分化平台；创新的谱系追踪技术SISBAR；GMP级别的人多能干细胞基因编辑技术；以及GMP级别的人iPSC构建平台。基于此，能够加速iPSC神经分化干细胞产品的临床开发。

目前跃赛生物已有几款在研产品，目前主推2大适应症，且在技术端实现行业领先。如跃赛生产的细胞药物移植后，目的TH+多巴胺能神经元比例更高；PD模型实验鼠接受细胞移植后，跃赛生物数据中PD鼠旋转行为改善更快等。

AI驱动中枢神经系统药物研发

浙江大学脑科学与脑医学学院“百人计划”研究员王绪化

目前全球约有300-400万的脊髓损伤患者，中国每年的新增患者约10万人，大约有一半的人完全丧失了肌肉控制能力。在脊髓损伤后，脊髓神经元的兴奋/抑制平衡被打破，而KCC2的下调与脊柱神经元的兴奋/抑制不平衡有关，通过CLP290治疗或KCC2表达可以使休眠的脊柱回路恢复功能，且只有KCC2在抑制性中间神经元中的表达能改善功能恢复。

那么，是否有可能通过药理学方法针对抑制性中间神经元？讲者分享介绍了针对抑制性神经元的KCC2靶向传递，用于神经保护和神经调控。又该如何开发出效率更高的KCC2激动剂？用于筛选KCC2激动剂的人工智能辅助药物筛选平台（FeatNN）是重要的内容。

分享的最后介绍了人工智能辅助用于轴突再生的AAV头壳设计，并展示了人工智能辅助中枢神经靶向AAV 病毒载体筛选平台，设计基因治疗载体对脑与脊髓和特定细胞的递送特性。

圆桌讨论

圆桌会议上，专家学者们开展了自由热烈的讨论。主持人元生创投杨坤博士开场提到，本次研讨会的主题是“向大脑深处进发：CNS研究和治疗”，那么在向大脑深处进发的过程中，谈到CNS疾病时，会遇到几个无可避免的大话题，如科学与临床，CMC，血脑屏障以及动物模型，本次圆桌论坛便也就以上几个问题展开，四位嘉宾分别从各自的角度出发，对相关问题进行了深入的剖析和分享，现场观众也积极参与了讨论。

转自：“生物世界”微信公众号

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