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FSHW | 柑橘类黄酮的抗糖化作用及其相关机制

花匠小妙招
2025-08-07 09:29

本文系Food Science and Human Wellness原创编译，欢迎分享，转载请授权。

Introduction

糖基化在体内和体外普遍存在，是还原糖和反应性羰基物质（RCS）上的羰基与蛋白质、DNA和脂质的氨基酸残基上的游离氨基之间的非酶促反应。直接添加和随后的重排、环化和/或脱水形成的产物称为晚期糖基化终产物（AGE）。RCS，包括甲基乙二醛（MG）和乙二醛（GO），可以在体外通过绿头鸭反应和葡萄糖自氧化生成，在体内通过包括糖酵解在内的各种代谢途径生成。由于RCS对亲核试剂（例如蛋白质上的富电子氨基）具有高亲电反应性，一旦生成RCS并形成AGE，糖基化就会迅速发生。还原糖上的羰基是缺电子的，很容易被蛋白质上的氨基残基攻击，形成AGE。最引人注目的AGE是半个世纪前发现的糖化血红蛋白（HbA1c），它是糖尿病和糖尿病并发症的诊断生物标志物。

已有病理机制报道，AGEs的积累可严重导致许多生理功能障碍，特别是在较长时间内。饮食中AGEs暴露可导致炎症和相关的糖尿病血管病变，而限制饮食中AGEs的摄入可改善人类2型糖尿病的胰岛素抵抗。由于糖基化，氨基酸残基和蛋白质会改变甚至丧失功能，导致氧化应激诱导年龄相关性白内障和神经退行性疾病、组织损伤、细胞凋亡等，导致许多退行性疾病，如心血管疾病、癌症、糖尿病并发症、脑健康问题和衰老等

本文将从糖基化与蛋白质和DNA形成AGEs的机制着手，重点介绍柑橘类黄酮通过捕获MG和其他RCS、增强glyoxalase-1活性、抑制AGE形成、清除形成的AGE、抑制AGE受体（RAGE）活性等多种机制对AGE的有效控制。

糖化

糖基化发生在蛋白质的氨基酸残基与葡萄糖和果糖等还原糖发生反应时。如图1所示，这种非酶自发反应是逐步发生的。最初的反应发生在氨基酸和糖之间，形成亚胺或希夫碱，亚胺或希夫碱经过重排生成稳定的Amadori产物（图1）。最终的Amadori产物在糖部分的不同键处裂解后生成不同类型的二羰基化合物。因此，生成的二羰基化合物，即活性羰基物质，包括乙二醛、甲基乙二醛、葡萄糖酮、3-脱氧葡萄糖酮等，由于其缺电子的性质，很容易受到富含电子的亲核试剂的攻击，例如蛋白质上氨基酸残基的侧链氨基。这就是形成AGEs的糖基化过程。

图1 RCS的形成

图2示出了由MG和含精氨酸或赖氨酸的蛋白质形成的AGE化合物的几个常见例子。如精氨酸和MG合成的Nδ-(5-methyl-4-imidazolon-2-yl)-L-ornithine（MG-H1），精氨酸和MG合成的2-amino-5-(2-amino-5-hydro-5methyl-4-imidazolon-1-yl)pentanoic acid（MG-H2），精氨酸和MG合成的Nω-(carboxylethyl)arginine（CEA），赖氨酸和GO合成的Nε-(carboxylmethyl)lysine（CML），赖氨酸和MG合成的Nε-(carboxylethyl)lysine（CEL）；由赖氨酸二聚体和MG合成6-{1-[(5S)5-ammonio-6-oxido-6-oxohexyl]-4-methyl-imidazolium-3-yl}-Lnorleucine（MOLD）；赖氨酸、精氨酸和MG合成的2-ammonio-6-({2-[4-ammonio-5-oxido-5-oxopentyl)amino]-4-methyl-4,5-dihydro1H-imidazol-5-ylidene}amino)hexanoate（MODIC）；其中MG-H1是主要的甲基甘氨酸化蛋白衍生的AGEs。例如，MG-H1占哺乳动物组织、血浆和细胞外基质蛋白中含精氨酸蛋白质的约1%～2%。MG-H1是老年人晶状体中含量最高的AGEs，其含量可达6 nmol/mg蛋白。糖化的人透镜蛋白（AGE）可刺激进一步糖化、氧化和蛋白质聚集，导致白内障形成。在无糖尿病的老年人中，与非MG来源的AGE相比，MG-H1是骨骼中最丰富的AGE。免疫球蛋白含有约75%的赖氨酸残基，其易被糖基化形成AGEs，导致与抗原结合亲和力丧失，免疫功能丧失。

图2 MG、蛋白质和DNA中常见AGEs的结构

MG修饰后，蛋白质的组成和构象结构发生改变，如胞外蛋白和细胞蛋白的交联，使蛋白质失去或改变原有的生物功能。图2还展示了MG和DNA的常见AGEs，例如MG与2-脱氧鸟苷反应生成N2-(1-羧乙基)-2’-脱氧鸟苷（CEdG），与2’-脱氧腺苷反应生成N6-(1-羧乙基)-2’脱氧腺苷（CEdA）。

植物化学物质对RCS和AGE的抑制作用

植物化学物质清除RCS和AGEs的研究非常广泛，特别是多酚类化合物。茶多酚可以在模拟的生理条件下有效地捕获MG，与儿茶素和茶黄素形成单和双MG加合物。芦丁及其苷元槲皮素均通过降低蛋白羰基水平表达抗糖化作用，并以浓度依赖的方式抑制AGEs的形成，但芦丁的抗糖化作用比槲皮素更强。膳食杨梅素及其单甲基化和二甲基化的体内代谢物有效地捕获MG，形成单和双MG加合物，证明了杨梅素在食用杨梅素水果/蔬菜后清除MG的功效。在糖尿病患者中，高血糖及其体内衍生的RCS（如MG、GO和3-脱氧葡萄糖酮）触发糖基化反应，即使葡萄糖水平降低，该反应仍在继续。黄芩中的黄芩苷有效地抑制了人血清白蛋白（HSA）的糖基化，其标志是在预孵育的含MG的HSA中加入黄芩苷后，AGE水平降低。褐藻墨角藻（Fucus vesiculous）中的叶绿素也能在2 h内抑制牛血清白蛋白（BSA）糖基化50%。其他植物化学物质如二苯乙烯化合物已经证明了RCS捕获和抑制AGE形成的有效作用，可以预防糖尿病并发症。

柑橘类黄酮

一般来说，柑橘类水果是全球种植最多的水果，有助于促进健康和有价值的植物化学物质。柑橘属芸香科，主要品种和主要产业化作物有橙子、柑桔、葡萄柚和柠檬等。柑橘果汁和浓缩产品的加工占柑橘总消费量的三分之一或更多，因此大量的柑橘皮被浪费掉了。实际上，近二十年来的深入研究表明，柑橘果皮中含有许多食品生物活性物质，如精油、类黄酮等多酚类化合物、有机酸、多糖、膳食纤维等有价值的植物化学物质。柑橘类水果整体含有丰富的类黄酮，主要是黄酮（表1），柑橘果皮中也含有一定量的多甲氧基黄酮（图3）。柑橘类黄酮具有抗氧化、抗肥胖、抑制慢性炎症、抗癌、脑损伤保护作用、阿尔茨海默病和帕金森病、抗糖尿病作用、调节肠道微生物群和抗衰老活性。此外，最近发现柑橘类黄酮具有有效的抗糖基化特性。本文将重点介绍柑橘类黄酮，特别是橙皮苷和PMFs对糖基化的抑制作用。

图3 柑橘属植物中主要多甲氧基黄酮类化合物的化学结构

表1 柑橘属植物中常见的多羟基黄酮类化合物

柑橘类黄酮的抗糖化作用

为了寻找抑制糖基化和预防疾病的有效药物，许多研究都致力于天然产物，如茶和其他多酚。本文就柑橘类黄酮的抗糖基化活性及其机制进行了综述。

柑橘类黄酮清除RCS

在柑橘果肉和果皮中，橙皮苷是最丰富的类黄酮之一。橙皮苷具有抗氧化作用，抑制炎症作用，对心血管疾病具有保护作用等。例如，最近的一项人体研究表明，饮用富含橙皮苷的橙汁后，治疗12周后胰岛素抵抗和促炎基因的表达降低。橙皮苷通过成骨细胞分化和基质组织机制调节矿化组织形成，是骨再生的潜在辅助疗法。此外，橙皮苷具有很强的抗糖化作用，因此可以改善多种与AGE相关的慢性疾病。橙皮苷的抗糖化作用是柑橘类黄酮中研究最多的。许多研究结果表明rcs诱导的AGEs与糖尿病并发症的改善有关。市面上的抗糖尿病药物可以控制血糖，但通常不能预防糖尿病相关的并发症。正如在引言中所讨论的那样，通过清除其前体-RCS（尤其是MG）来减少AGEs的形成和清除生物系统中形成的AGEs是预防糖尿病并发症的两种策略。橙皮苷具有较强的抗氧化作用，能有效清除活性氧（ROS）。由于其亲核结构性质，它可以快速反应并去除RCS，以防止RCS（如MG）糖化蛋白质和DNA。因此，它作为抗糖基化剂起着重要的作用。

去除RCS是降低AGE的第一步。对植物提取物的抗糖基化活性及其主要生物活性进行了评价。值得注意的例子包括茶和茶多酚、绿豆、苹果、大豆异黄酮和水果和蔬菜中的杨梅素。迄今为止，研究表明，大多数具有最有效抗糖基化特性的植物化学物质是多酚类，特别是类黄酮类。含有一级或二级氨基的生物碱可能与RCS结合有更强的亲和力，但由于其潜在的毒性，应谨慎探索。近年来对橙皮苷的RCS清除性能进行了评价。此外，橙皮苷和橙皮素与MG的加合结构被表征为单和双MG加成。用磷酸缓冲盐水（PBS）模拟生理条件孵育橙皮苷和橙皮素（0.2mmol/L；pH7.4），在37°C时，0.6 mmol/L MG。在一定时间后，例如1 h，捕获反应终止，用液相色谱法鉴定新的加合物。MG与橙皮苷孵育形成6个新的加合峰，主要为单-6-MG-橙皮苷。2位立体中心和芦丁基的缺失在液相色谱中产生了比预期更多的峰。MG与橙皮苷和橙皮苷加合物的结构如图4所示。橙皮素是橙皮素的苷元。7-O-rutinosyl糖基的释放也增强了橙皮素6位和8位的亲核攻击，并在MG和橙皮素6位和5位之间形成稳定的半缩醛5元环结构；或8位和7位，它们大多产生两个单MG-橙皮苷加合物。与MG与茶儿茶素等多酚类化合物之间的加合物类似，MG-橙皮苷/橙皮苷加合物是最稳定的形式，但只能通过液相色谱和质谱鉴定。进一步的表征是必要的，以发现明确的结构。图4还展示了MG与另一种柑橘类黄酮-薯蓣皂苷之间加合物的推导结构，从图中我们可以看出，单MG加成的亲核反应发生在6位或8位，双MG加成的亲核反应发生在6位和8位。需要提醒的是，图4中所有的加合物结构都有区域异构体，因此需要核磁共振确证才能很有信心地说明MG加合物与柑橘类黄酮的产物结构。

图4 MG与橙皮苷和橙皮素的加合物

柑橘类黄酮可增强Glo-1活性，激活Nrf2/ARE通路，抑制AGE/RAE/NF-κB通路

1,2-二羰基（或α-二羰基）醛是最具活性的一类RCS，如甲基乙二醛和乙二醛在体外由美拉德反应、葡萄糖自氧化（图1）产生，或在厌氧糖酵解、糖异生、甘油生成和光合作用中通过非酶降解三磷酸、甘油醛-3-磷酸（GA3P）和二羟基丙酮磷酸（DHAP）通过糖酵解途径内源性产生。α-二羰基醛具有高活性，容易与蛋白质和DNA上的富电子氨基发生反应，导致糖基化，从而导致糖尿病并发症等慢性疾病的病理过程。体内的Glyoxalase1（Glo-1）和Glyoxalase2（Glo-2）在α-二羰基醛的清除和解毒中起关键作用，其中Glo-1是限速酶。在谷胱甘肽（GSH）作为辅助因子存在的情况下，Glo-1在正常生理条件下迅速去除甲基乙二醛。在高血糖等病理状态下，通过药物或营养物质增强Glo-1的活性是另一种去除MG和GO的策略。事实上，有报道称Glo1过表达可改善糖尿病并发症的病理特征。Glo-1通过调节抗氧化反应元件（ARE）途径受转录因子-核因子-红细胞2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应控制。高血糖状态下MG水平升高会引起氧化应激，从而导致Glo1下调，导致AGE水平升高。晚期糖基化终产物受体（RAGE）存在于细胞膜中，是CEL等AGE的信号转导受体。AGEs与RAGE结合，从而触发核因子κB（NF-κB）信号通路，诱导炎症反应，引起氧化应激和一系列生物学后果，如细胞损伤。

Hesperedin被发现激活Akt/Nrf2信号通路，抑制RAGE/NF-κB通路。在一项为期90天的APP/PS小鼠研究中，40mg/kg剂量的橙皮苷有效降低ROS、脂质过氧化、蛋白糖化和8-OHdG水平，同时增加HO-1、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，总体上显著抑制氧化应激，导致神经炎症和抗阿尔茨海默病（AD）的保护作用。橙皮苷是橙皮苷的苷元，在柑橘类水果中自然存在，含量比橙皮苷少得多，但在摄入含有相对较多橙皮苷的柑橘类水果或柑橘汁后，橙皮苷的代谢物会急剧增加。有报道称橙皮素联合白藜芦醇可作为Glo1诱导剂改善超重和肥胖人群的代谢和血管健康。更重要的是，橙皮素和白藜芦醇联合使用后，Glo1的表达和活性提高了27%，血浆MG水平降低了237%，总蛋白糖基化降低了214%，空腹血糖降低了25%，口服葡萄糖敏感性指数提高了42 mL/（min·m2），表明橙皮素和白藜芦醇在清除MG和减少AGE形成方面具有巨大的功效。

如前所述，α-二羰基醛及其解毒酶Glo-1在糖尿病并发症（包括肾病、神经病变和抑郁等）的发病过程中起着至关重要的作用。最近一项研究发现橙皮苷可以有效改善糖尿病大鼠的抑郁和焦虑行为，其机制可能是通过增强Glo-1对MG、GO等α-二羰基醛的清除能力，激活Nrf2/ARE通路。在这项对照研究中，对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠给予50或150 mg/kg剂量的橙皮苷治疗，导致许多行为变化向正常方向变化，例如在强迫游泳试验中减少不动时间，在迷宫试验中增加进入百分比和张开双臂的时间。更重要的是，橙皮苷增强Glo-1活性，抑制脑内AGEs/RAGE轴和氧化应激，显著提高Nrf2水平，上调G-谷氨酰半胱氨酸合成酶，显示橙皮苷对糖尿病大鼠的抗抑郁和抗焦虑作用。有研究评估了橙皮素对链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病大鼠的肾保护作用，发现50或150 mg/kg剂量的橙皮素可有效改善糖尿病大鼠肾脏形态学改变，改善肾功能和结构改变。本研究表明，橙皮素处理上调了Glo1的表达，增强了Glo1的活性，逆转了Nrf2水平的下降，两种剂量下Nrf2水平均显著升高。大剂量橙皮素显著促进Nrf2的磷酸化，从而显著提高细胞核中p-Nrf2的水平。此外，橙皮素显著上调Nrf2/ARE通路下游调控基因γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）的表达水平，证实了橙皮素激活Nrf2/ARE通路。本研究还发现橙皮素降低糖尿病大鼠肾皮质AGE含量和RAGE表达，显著抑制IL-1β和TNF-α炎症因子，进一步证实了AGEs/RAGE相关炎症轴的抑制作用。

柑橘类黄酮抑制糖基化和AGE形成

柑橘类黄酮除了能直接清除RCS、增强Glo-1活性、激活Nrf2/ARE通路、抑制AGE/RAGE/NF-κB通路外，还有大量报道证明柑橘类黄酮或柑橘提取物的抗糖基化作用是通过抑制AGE的形成或将形成的AGE降解回蛋白质。

当赖氨酸残基被GO糖化后，产物为CML（图2）。在一项研究类风湿关节炎（RA）模型中橙皮苷抑制AGEs作用的研究中，有报道称与模型组相比，橙皮苷降低了CML的含量。RA模型产生大量自由基。这些自由基，尤其是ROS，在内部结构重排或其他改变后起到活性糖基化剂的作用，注射II型胶原混悬液后，Wistar大鼠体内形成的AGEs显著增加。在21 d的口服喂养研究中，橙皮苷显著抑制骨质流失，显著降低血浆中CML和戊糖苷（AGE）浓度，分别降低20%（CML）和26%（戊糖苷）；IgG分别为21%和16%。因此，橙皮苷减轻RA是通过清除ROS、抑制炎症和降低AGEs水平来实现的。一项使用人类晶状体上皮细胞系和小鼠晶状体器官培养的小鼠研究发现，晶状体蛋白中的AGEs随着年龄的增长而增加。然而，50或100 μmol/L的橙皮苷能以剂量-响应方式阻止AGEs和CML的形成以及晶状体蛋白的修饰。此外，橙皮素处理还可以防止晶状体硬化，降低晶状体蛋白的伴侣活性。综上所述，橙皮素及其衍生物可能是预防老花眼和白内障的药物。

氧化应激和糖基化与糖尿病并发症密切相关。此外，血清果糖胺是一种循环糖化蛋白，主要由白蛋白的糖化形成，果糖胺的水平可以提供前2～3周平均血糖水平的估计。已有研究表明，果糖胺与连续血糖监测的相关性比糖化血红蛋白（HbA1c）更一致，糖化血红蛋白在50多年前首次从糖尿病患者中发现了AGE。一项利用人血清白蛋白进行的体外研究发现，50 μmol/L的橙皮苷可使果糖胺含量降低40%，抑制AGE形成71%，表明橙皮苷具有有效的抗氧化和抗糖化作用。另一项针对ROS诱导L6肌管氧化应激的体外研究表明，橙皮苷和橙皮素均通过清除细胞内ROS，上调SOD和GPH等抗氧化防御系统，有效降低氧化应激。在10 μmol/L浓度下，橙皮苷和橙皮素对蛋白糖化的抑制作用分别为65.6%和35.6%；显著减少AGEs的形成，说明橙皮苷和橙皮素作为功能性食品成分，可以有效抑制氧化应激介导的糖尿病病理生理。橙皮素-cu（II）复合物也表现出较强的抗糖基化作用。在BSA-果糖系统中，简化模拟糖尿病并发症模型，橙皮素-cu（II）复合物抑制AGE的形成超过88%，比橙皮素（51%）和氨基胍（22%）更有效。该配合物还降低了BSA羰基化和氧化水平，抑制BSA交联66%，清除了79%的羟基自由基，共培养后去除了85%的MG，表明橙皮苷-cu（II）配合物与BSA相互作用密切，清除MG能力强，有效去除自由基。同样在BSA-果糖模型中，高效液相色谱法测定柚提取物中新橙皮苷、橙皮苷、柚皮苷和柚皮苷含量分别为25.4、12.0、11.0和9.2 mg/g时，柚皮提取物显著降低了果糖胺含量，并呈浓度依赖性地抑制了AGE和CML的形成。柑桔类水果中的另一种黄酮枸橘苷具有抗糖尿病活性及其机制，包括抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B、α-葡萄糖苷酶、人重组醛糖还原酶、大鼠醛糖还原酶和AGE的形成，IC50值分别为7.76、21.31、3.56、11.91和3.23 μmol/L。在C2C12细胞研究中，枸橘苷通过激活IRS-1/PI3K/Akt/GSK-3信号通路，显著增加葡萄糖摄取，降低PTP1B表达，从而提高GLUT-4表达水平。更重要的是，在为期4周的研究中，在葡萄糖-果糖诱导的BSA糖基化模型中，枸橘苷有效抑制了荧光AGE、CML、果糖胺和β-交叉淀粉样蛋白的形成。

柑桔皮中的多甲氧基黄酮（Polymethoxyflavones，PMFs）因其具有抗氧化、抑制炎症、抗癌、预防阿尔茨海默病等多种生物活性而备受关注。然而，PMFs的抗糖基化活性很少被研究。5-demethylnobiletin普遍存在于柑橘属果皮中，通过阻止果糖胺加合物的形成和二羰基的生成，显著抑制蛋白糖基化（IC50为64.2 μmol/L），比氨基胍（IC50为484.3 μmol/L）更有效。这是PMF首次被鉴定为有效的AGE抑制剂。对PMFs形成AGE的进一步研究和相关机制的阐明是必要的。

柑橘类黄酮可缓解AGE诱导的应激

形成的AGEs使机体发生病理变化，导致各种疾病。如前所述，柑橘类黄酮被报道直接清除RCS，并提高Glo-1的活性，快速清除MG、GO等α-二羰基化合物，有效减少AGEs的形成。然而，已经形成并存在于体内的AGEs是缓慢代谢的。同时，AGEs诱导的病理生理条件需要解决，以避免潜在的组织损伤和慢性疾病的发生。

有研究发现，人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞经BSA中AGEs处理后，ROS过量产生，SOD、GPX和过氧化氢酶水平升高，而橙皮素处理可有效减少ROS过量产生，降低SOD、GPX和过氧化氢酶水平，下调淀粉样蛋白前体蛋白表达，降低β-淀粉样蛋白（Aβ）产生。此外，40 μmol/L的橙皮苷可显著减轻50～250 μmol/mLAGEs诱导的BSA内质网应激蛋白的表达，因此橙皮苷在减轻糖基化诱导的Aβ神经毒性和预防阿尔茨海默病中起着至关重要的作用。另一种柑橘类黄酮，薯蓣皂苷，也显示出对AGE诱导的AD样病理的缓解作用。在10 μmol/L浓度下，200 μg/mL AGEs刺激的地叶草素处理人SHSY5Y细胞能有效抑制ROS的过量产生，下调SOD、GPX、过氧化氢酶等抗氧化酶的表达。薯蓣皂苷还能逆转淀粉样蛋白前体蛋白的上调，增加淀粉样蛋白-β的产生，这是由AGEs引发的。薯蓣皂苷预处理SH-SY5Y细胞可阻止内质网（ER）对AGEs的应激反应，从而保护成神经细胞瘤细胞免受AGEs诱导的内质网损伤。

减轻AGEs和RAGE表达的其他方法

如前文所述，柑橘类黄酮可抑制AGE形成和积累，并可通过清除MG、GO、3-GD和其他RCS、预防氧化应激、抑制果糖胺形成和醛糖还原酶活性、提高Glo-1活性、抑制AGE形成和去除已形成的AGE等。其他控制AGEs的方法还包括抑制RAGE形成、泛素蛋白酶体系统降解AGEs/RAGE、自噬以及体育锻炼结合饮食干预。最近的评论简要总结了针对AGEs的抑制和清除的机制。然而，由于糖化过程的多样性，抗糖化剂通常在糖化的不同阶段发挥多功能作用，以预防AGEs造成的损害

例如，柑橘类黄酮柚皮苷及其苷元柚皮素已在HSA、核糖和GO的孵育混合物中证明了其抗糖化特性。柚皮苷和柚皮素均能有效抑制GO对HSA的糖化，与反应体系相比，HSA和GO之间形成的AGE在所有三个波长（335、350和370 nm）下的吸光度强度均显着降低不添加黄酮类化合物。除了这两种柑橘类黄酮预期的抗糖化机制（例如抗氧化和直接捕获GO）之外，类黄酮与HSA之间的氢键作用以及精氨酸和赖氨酸残基与GO之间的相互作用也阻止了GO糖化HSA。已发现柚皮素比柚皮苷具有更强的抗糖作用，因为它与HSA子结构域IIA和IIIA结合，而柚皮苷仅与HSA子结构域IIA结合。研究柑橘类黄酮等药物对HSA糖化的抑制作用非常重要，因为HSA几乎是血浆中最常见的蛋白质，并且极易受到糖化的影响。此外，这两种柑橘类黄酮显着减少了由GO和核糖修饰HSA产生的纤维状聚集体的存在。

在多元醇途径中，醛糖还原酶在高血糖条件下增强，导致山梨醇和果糖过量产生，进而转化为果糖胺和其他AGEs，随后引起糖尿病并发症。因此，抑制羟醛还原酶是控制糖尿病并发症的重要策略之一。在最近的醛醇还原酶酶结合试验中，柚皮素显示出对醛糖还原酶的抑制作用，IC50为2.6μmol/L。在10 μmol/L浓度下，柚皮素使果糖胺含量降低31%以上，并抑制荧光AGEs的产生93%，表明柚皮素能有效抑制醛糖还原酶。由上可见，柚皮素通过多种途径具有有效的抗糖化作用。因此，柑橘类黄酮如橙皮素、柚皮苷及其苷元的抗糖化活性机制被发现是多维的。

Concluding Remarks

越来越多的证据证明，过多的AGEs与许多与年龄有关的疾病有关，特别是糖尿病并发症、心血管疾病和阿尔茨海默病，而高血糖患者产生更多的AGEs，但清除率较慢，导致AGEs在体内积累。目前减少AGEs的策略包括捕获RCS、增强Glo-1活性、抑制糖基化、降低醛糖还原酶活性、降解形成的AGEs/RAGE、激活Nrf2/ARE通路、抑制AGE/RAGE/NF-κB通路、自噬和运动等。柑橘类黄酮类化合物如橙皮苷、橙皮苷、柚皮苷、柚皮苷、薯蓣皂苷、新橙皮苷和多甲氧基黄酮均参与了上述一种或多种途径降低AGEs和相关有害影响。然而，柑桔类黄酮的抗糖化作用及其相关机制仍有许多挑战有待解决，特别是在人类食用功能食品的功效和长期有效性方面。

Antiglycating effects of citrus flavonoids and associated mechanisms

Yunli Xiaoa,1, Junfeng Shena,1, Jianfeng Zhana, Limin Guob, Chi-Tang Hoc, Shiming Lia,c,*

a College of Biology and Agricultural Resources, Huanggang Normal University, Huanggang 438000, China

b Institute of Agro-Products Storage and Processing, Xinjiang Academy of Agricultural Sciences, Urumqi 830091, China

c Department of Food Science, Rutgers University, New Brunswick 08901, USA

1 Both authors contributed equally.

*Corresponding author.

Abstract

Glycation of proteins and DNA forms advanced glycation end products (AGEs) causing cell and tissue dysfunction and subsequent various chronic diseases, in particular, metabolic and age-related diseases. Targeted AGE inhibition includes scavengers of reactive carbonyl species (RCS) such as methylglyoxal (MG), glyoxalase-1 enhancers, Nrf2/ARE pathway activators, AGE/RAGE formation inhibitors and other antiglycatng agents. Citrus flavonoids have demonstrated antioxidant and anti-inflammatory effects and are also found to be effective antiglycating agents. Herein, we reviewed the up to date progress of the antiglycation effects of citrus flavonoids and associated mechanisms. Major citrus flavonoids, hesperedin and its aglycone, hesperetin, inhibited glycation by scavenging MG forming mono- or di-flavonoid adducts with MG, enhanced the activity of glyoxase-1, activated Akt/Nrf2 signal pathway while inhibiting AGE/RAGE/NF-κB pathway, reduced the formation of Nε-(carboxylmethyl)lysine (CML) and pentosidine, inhibited aldol reductase activity and decreased the levels of fructosamine. The antiglycating activity and mechanisms of other flavonoids was also summarized in this review. In conclusion, citrus flavonoids possess effective antiglycating activity via different mechanisms, yet there are many challenging questions remaining to be studied in the near future such as in vivo testing and human study of citrus flavonoids for efficacy, effectiveness and adverse effects of citrus flavonoids as a functional food in managing high levels of AGEs and controlling AGE-induced chronic diseases, diabetic complications in particular.

Reference:

XIAO Y L, SHEN J F, ZHAN J F, et al. Antiglycating effects of citrus flavonoids and associated mechanisms[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(5): 2363-2372. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250247.

翻译：李雄（实习）

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片由AI生成

为深入探讨未来食品在大食物观框架下的创新发展机遇与挑战，促进产学研用各界的交流合作，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、国家市场监督管理总局技术创新中心（动物替代蛋白）及中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志、《Journal of Future Foods》杂志主办，西华大学食品与生物工程学院、四川旅游学院烹饪与食品科学工程学院、西南民族大学药学与食品学院、四川轻化工大学生物工程学院、成都大学食品与生物工程学院、成都医学院检验医学院、四川省农业科学院农产品加工研究所、中国农业科学院都市农业研究所、四川大学农产品加工研究院、西昌学院农业科学学院、宿州学院生物与食品工程学院、大连民族大学生命科学学院、北京联合大学保健食品功能检测中心共同主办的“第二届大食物观·未来食品科技创新国际研讨会”即将于2025年5月24-25日在中国四川成都召开。

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