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Nature news feature 日嗅觉的生物学是一个谜，而人工智能正在帮助解答它

花匠小妙招
2025-09-25 03:58

科学家们开始破解帮助我们感知气味的极其复杂的密码。

实验室里的气味是新的。用业内的术语来说，这种气味很难消除：超过一周的时间里，气味一直附着在擦掉气味的纸上。

对于研究员亚历克斯·威尔奇科 (Alex Wiltschko) 来说，它是德克萨斯州夏天的味道：西瓜的味道，更准确地说，是红色果肉与白色果皮的交界处的味道。

“这是一种以前从未有人见过的分子，”威尔奇科说，他经营着一家名为 Osmo 的公司，总部位于马萨诸塞州剑桥。他的团队创造了这种名为 533 的化合物，作为理解和数字化气味使命的一部分。他的目标是开发一种可以检测、预测或创造气味的系统，正如分子 533 所示，这是一个艰巨的任务。“如果你看一下这个结构，你永远不会猜到它闻起来是这样的。”

这是理解气味的难题之一：分子的化学结构几乎无法告诉你有关其气味的任何信息。两种结构非常相似的化学物质闻起来可能截然不同；两种化学结构截然不同的化学物质可以产生几乎相同的气味。而且大多数气味——咖啡、卡门培尔奶酪、成熟的西红柿——都是数十或数百种香气分子的混合物，这加大了理解化学如何产生嗅觉体验的挑战。

另一个问题是弄清楚气味之间如何相互关联。对于视觉来说，光谱是一个简单的调色板：红色、绿色、蓝色以及它们所有旋转的中间色。声音有频率和音量，但对于嗅觉来说，没有明显的参数。可识别为“霜冻”的气味与“桑拿”有什么关系？宾夕法尼亚州费城独立研究机构莫奈尔化学感官中心的神经科学家乔尔·梅兰恩 (Joel Mainland) 说，预测嗅觉是一个真正的挑战。

包括人类在内的动物都进化出了一套极为复杂的解码系统，以适应种类繁多的气味分子。所有感官信息都由受体处理，气味也不例外——只是规模不同。对于光，人眼有两种受体细胞；对于嗅觉，则有 400 种。这些受体发出的信号如何结合起来触发特定感知尚不清楚。此外，受体蛋白本身很难操作，因此它们的外观和功能大多只能靠猜测。

然而，由于结构生物学、数据分析和人工智能 (AI) 的进步，情况开始发生变化。许多科学家希望破解嗅觉密码可以帮助他们了解动物如何利用这种基本感觉寻找食物或配偶，以及它如何影响记忆、情绪、压力、食欲等。

其他人则试图将嗅觉数字化，以开发新技术：基于气味诊断疾病的设备；更好、更安全的驱虫剂；以及面向价值 300 亿美元的香精香料市场提供价格合理或更有效的芳香分子。至少有 20 家初创公司正在尝试制造电子鼻，用于健康和公共安全领域。

马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的神经学家桑迪普·罗伯特·达塔 (Sandeep Robert Datta) 表示，这一切都促使对嗅觉生物学的研究激增。“嗅觉正受到热捧，”他说。

嗅觉机

即使对于专家来说，气味分子的物理特性通常也无法提供关于其实际气味的见解。

研究人员已经提出了一些可以将结构与气味联系起来的计算模型，但早期版本往往基于非常狭窄的数据集，或者只能在气味被校准为具有相同的感知强度时才能做出预测。2020 年，一个团队报告了一个模型，该模型可以预测现实世界中混合物之间的相似程度，正确地识别出玫瑰和紫罗兰气味剂之间的相似性比它们与印度菜中常用的辛辣香料阿魏之间的相似性1。

之前使用机器学习的尝试虽然不错，但效果并不理想。例如，当研究人员举办竞赛以创建最佳气味预测模型时，来自 22 个团队的算法只能有效预测 19 种气味描述符中的 8 种2。

去年，威尔奇科的团队（当时隶属于谷歌人工智能研究部门）与莫奈尔大学的研究人员（包括 Mainland）合作，利用人工智能发布了第 3 种气味地图。

他们的程序通过向模型输入来自香水目录的数千种分子结构描述以及每种分子结构的气味标签（例如“牛肉味”或“花香”）进行训练。

然后，研究人员将人工智能系统与人类的鼻子进行了比较。他们训练了 15 名小组成员，让他们使用 55 个标签（例如“烟熏味”、“热带味”和“蜡味”）对几百种香气进行评分。

人类很难完成这项任务，因为嗅觉非常主观。“没有普遍的真理，”梅恩兰说。大多数气味描述也缺乏细节。对于一种气味，小组成员选择了“尖锐、甜、烤、黄油味”等词。一位调香大师被要求描述同一种气味，他提到了“滑雪小屋，没有火的壁炉”。“这说明差距，”梅恩兰说。“我们的词汇量不够好。”尽管如此，人类小组仍然是得出一致气味描述词的最佳工具之一，因为小组对不同气味的平均排名往往是稳定的。

仅使用这些分子的结构，人工智能算法就能很好地预测化合物的气味，与平均群体评估结果相比（见“相同但不同”），并且比典型的个人嗅探器表现更好。尽管它生成的地图非常复杂——它有 250 多个维度——但它能够按类型对气味进行分组，例如肉味、酒精味或木味。

梅因纳表示，算法的严谨性帮助它取得了优异的成绩。人类可能会将某种气味评定为水果味，但忘记将其评定为甜味。该模型详尽而耐心，每次都会仔细考虑所有可能性。

梅恩兰和 Osmo 团队目前正在努力解决的一个挑战是，确定该模型是否可以根据化合物的成分预测混合物的气味。另一个目标是让模型设计新的气味，例如模仿特定气味的化学物质，或者更安全、更可持续或可生物降解的化学物质。

英国雷丁大学的调味化学家简·帕克 (Jane Parker) 曾帮助气味绘图团队控制其化合物的质量，她表示，人工智能可能无法独自完成这项工作。“该模型可以让你了解什么方法可能有效，”她说。但人类化学家和调味师的专业知识和独创性——加上他们训练有素的鼻子——对于创新来说仍然是必要的。

神秘代码

无论是嗅觉专家还是业余爱好者，嗅觉检测的生物机制都是相同的。鼻子有数百万个嗅觉神经元，每个神经元通常只表达一种嗅觉受体 (OR)。编码这些神经元的基因家族于 20 世纪 90 年代初被发现，并于 2004 年为琳达·巴克和理查德·阿克塞尔赢得了诺贝尔奖。

每种受体类型都可能识别一种或多种气味，而每种气味也可能被不止一种受体识别。人类大约有 400 种嗅觉受体，它们可以对一万亿种不同的化学物质作出反应加州大学旧金山分校的生物化学家 Aashish Manglik 说：“这是一个极其复杂、精妙调节且灵活的系统——而且它必须如此，因为自然界的化学反应极其多样。”“产生气味的化学物质种类繁多。”破解嗅觉密码的一个重要步骤是了解受体的样子以及它们如何识别化学物质。但众所周知，它们很难研究。“它们是最难研究的膜蛋白，”Manglik 说。许多受体太不稳定，无法在实验室的细胞中表达，也无法产生足够的蛋白质进行分析。

科学家已经破译了昆虫两种嗅觉受体的结构5,6 。纽约洛克菲勒大学的感觉神经学家 Vanessa Ruta 表示，这些受体与哺乳动物的嗅觉受体完全不同，尽管它们协同工作的嗅觉“逻辑”可能相似。她的实验室解析了这两种受体的结构。

去年，研究人员又从小鼠的嗅觉系统中分离出两种受体结构7、8。它们都能感知一系列化学物质，这些化学物质带有明显令人讨厌的鱼腥味、麝香味或腐烂气味，其中许多都是动物体味的关键成分。

Manglik 表示，要获得这些结构需要一些“新奇的方法”，因为 OR 在实验室中很难培养。但去年，他所在的团队成功发表了第一个与气味结合的人类嗅觉受体的蛋白质结构9。

Manglik 和同事尝试了几乎所有能找到的 OR，最后发现了一种在鼻腔外、肠道和前列腺中大量表达的受体，因此在常用细胞系中更容易生成。这种受体名为 OR51E2，对化学物质丙酸有反应，丙酸具有刺激性、奶酪味。

嗅觉受体细胞（橙色）是一种带有纤毛（红色）的神经元，可伸入鼻腔。图片来源：罗马“La Sapienza”大学解剖学系 P. Motta 教授/SPL

研究小组利用低温电子显微镜观察了丙酸如何在一个小口袋中与受体结合，以及这种结合如何改变受体的形状并向前传递信息。巴克说，看到这种结构“真的很令人兴奋”，他的实验室位于华盛顿州西雅图的弗雷德哈钦森癌症中心，研究嗅觉神经科学。

但是 OR 能够检测到如此多的气味，以至于“一个 OR 的结构无法告诉我们太多信息”，北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学的嗅觉生物学家 Hiro Matsunami 说，他与 Manglik 合作研究了 OR51E2。

除了尝试培养更多的受体外，松波和他的同事还试图通过重新设计来了解 OR。他们利用 OR51E2 和二十多个类似受体的部分合成了一些受体。他们比对了这些现有 OR 的氨基酸序列，并选择了每个位置上最常见的氨基酸来构建一个平均或“共识”结构。然后他们在细胞中表达了该结构。当他们将合成结构与现实生活中的对应物 OR51E2 进行比较时，发现它的外观和行为与其同类10一样。

接下来，他们尝试基于尚未公布结构的 OR 构建另一个平均受体——OR1A1——该受体可识别多种气味，包括一些闻起来有水果味、花香和薄荷味的气味。他们使用计算模型探索它如何与两种闻起来都有薄荷醇味的化合物结合；这两种化合物与受体结合的位置不同。

研究团队认为，不同的气味物质可能以不同的方式与单个 OR 相互作用。这将有助于解释气味代码的复杂程度——并可以解释为什么两种不同的化学物质会有相似的气味，或者为什么化学性质相似的化合物闻起来如此不同。例如，化合物香芹酮有两种互为镜像的变体；一种闻起来像留兰香，另一种闻起来像葛缕子或莳萝。“一定有一种受体可以解释这一点，”松波说。

一些研究人员正在使用机器学习来加速寻找结构及其首选化学伙伴。目前，科学家已经确定了仅与约 20% 的人类 OR 结合的气味分子。

蛋白质预测算法 AlphaFold已经为哺乳动物嗅觉受体提出了数千种结构11。机器学习和建模帮助 Matsunami 和他的同事筛选了数百万种化合物，以查看哪些化合物可能与两种候选 OR 结构结合12。他们发现的一种分子有橙花的香味；另一种则有浓郁的蜂蜜味。

Manglik 表示，梦想的最终目标是收集数百种 OR 的数据，以及它们的激活如何与数百万种气味剂的化学性质相一致。

用鼻子引导

一旦气味被受体处理，信息就会进入大脑中位于鼻梁后面的嗅球区域，然后进入嗅觉皮层。信息进入皮层之前的嗅觉回路已被充分理解，尤其是在果蝇和老鼠等模型生物中。但嗅觉皮层更神秘。“很难弄清楚那里发生了什么，”巴克说。

许多研究人员希望了解大脑中受体信息是如何组织的，以及感知受哪些规则控制。纽约大学医学院研究嗅觉的神经科学家 Dima Rinberg 表示，如果能了解这些，就有可能让动物在不接触气味的情况下感知某种气味，只需在大脑中重现气味模式即可。

达塔表示，另一个未知的问题是嗅觉系统如何与其他重要的大脑回路（如控制运动或导航的回路）相互作用。包括他自己的实验室在内的几个实验室都对动物如何主动感知气味并朝着气味移动或远离气味感兴趣。

在昆虫的大脑中，捕捉气味和行为之间的联系在某种程度上已经成为可能。例如，在果蝇中，科学家可以在一个系统中探索化学结构、受体和大脑。“在昆虫中，你可以开始覆盖整个光谱，”鲁塔说。

昆虫的嗅觉也与人类健康息息相关。蚊子进化出了嗅觉来发现人类，许多昆虫捕食人类赖以生存的农作物。去年 11 月，奥斯莫宣布获得华盛顿州西雅图比尔和梅林达·盖茨基金会 350 万美元的资助，旨在发现和生产能够驱赶、吸引或消灭携带疾病的昆虫的化合物。

与此同时，检测气味也是一门大生意。对于某些任务和应用，“电子鼻”已经实现商业化：有些设计用于检测食物中的异味或检测废水中的气味。人们正在深入研究它们作为结核病、糖尿病和各种癌症等疾病的诊断手段。

但是天生的嗅觉仍然具有优势，即使不完全了解大脑如何处理嗅觉，科学家也可以利用生物鼻子来改善化学感知，以实现安全、保障或医疗保健。

典型的例子就是嗅探犬，它被广泛用于探测爆炸物或麻醉品中的化学物质——但训练这些动物的费用很高，而且它们能探测到的东西也是有限的。

Rinberg 团队的目标是将动物气味检测和数字气味检测结合起来。他们在小鼠身上开发了一个鼻子-计算机接口13，使用电极记录小鼠嗅到不同化合物时嗅球发出的信号。研究人员可以从神经活动中解码气味身份，然后利用这些模式在自然条件下标记这些气味。他们的设备目前由 Rinberg 共同创立的一家名为 Canaery 的初创公司开发，它保留了动物嗅觉的精确度，而研究人员无需训练动物做出反应。“生物鼻子是最好的化学探测器，”Rinberg 说。“整个机制很难被打败。”

尽管生物学占据主导地位，但许多科学家仍梦想着有一天数字嗅觉传感器能与其他感官相媲美。“智能手机可以进行图像和音频识别，”鲁塔说。“但对于嗅觉来说，没有什么能与之媲美。”

尽管研究人员知道生物鼻子的工作原理，但他们仍有许多未解问题。对于巴克来说，最简单的问题可能是最难回答的。“如果能知道你是如何感知某种气味的，那就太好了，”她说——例如，除了鼻子之外，大脑是如何产生玫瑰的感觉的，以及如何将它与鱼的精华区分开来。“大脑是如何做到这一点的？没人知道，”她说。“我们还没有技术来解决这个问题。”