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《自然-医学》：造福癌症转移患者！邹伟平教授团队找到增强免疫疗法的新突破口

花匠小妙招
2024-10-31 13:43

▎药明康德内容团队编辑

癌症发生转移，是癌症造成死亡的最主要原因。其中，肝脏是最常见的癌症转移部位之一。当癌症扩散到肝脏，不仅意味着患者的病情进一步恶化，还意味着新兴的免疫疗法也很可能无能为力。

不过，近日发表在权威学术期刊《自然-医学》上的一项新研究，为癌症肝转移患者带来了希望。密西根大学（University of Michigan）邹伟平教授领衔的研究小组与合作者，不仅揭示了免疫疗法在肝转移情况下不起反应的原因，更进一步找到了潜在的改善方法。

这支研究团队首先检查了700多名癌症患者的数据。这些患者罹患的癌症涵盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和肾细胞癌等多种类型，并且已扩散到不同器官，包括肝脏或肺、大脑等。

和以往的观察一致，研究人员发现，其中那些癌症已经扩散到肝脏的患者，普遍对免疫疗法的反应较弱。相比之下，肝转移患者如果接受的是化疗或靶向疗法，治疗结果并没有比转移到其他部位的患者差。

除了对免疫疗法的反应较差外，研究人员还观察到，与同样癌细胞已经扩散、但没有扩散到肝脏的患者相比，肝转移患者还更有可能在全身其他部位有转移灶。

这些结果表明，“肝脏启动了全身性的免疫抑制机制。这一免疫抑制机制发生在肝脏中，但我们可以看到它对全身的影响。”邹伟平教授解释说。

▲这项研究的共同通讯作者邹伟平教授（图片来源：参考资料[2]；Credit：University of Michigan Rogel Cancer Center）

接下来，利用多种小鼠模型，科学家们研究了在肝转移情况下的肿瘤微环境。他们发现，肝脏的转移瘤竟然会“吸取”体循环中的抗原特异性T细胞。这些T细胞本该攻击癌细胞，但它们进入肝脏后却会与抑制性巨噬细胞相互作用，然后发生凋亡。最终，随着T细胞被不断吸入肝脏，形成了全身性的“免疫沙漠”。

类似的情况也发生在肝转移癌症患者体内。研究人员检查了患者的外周血细胞，同样发现他们的外周T细胞数量减少。同时，肿瘤内的T细胞多样性和功能降低。这些改变很可能解释了为什么肝转移患者的免疫系统难以被激活。

图片来源：123R F

找出这种免疫抑制的机制后，研究团队设计了一种重塑肝脏免疫微环境的解决方案。他们靶向肝脏的放射治疗消除免疫抑制性巨噬细胞，增加肝脏T细胞的存活率。随着T细胞恢复，再结合免疫检查点抑制剂，促进全身性抗肿瘤免疫。

在小鼠模型中，定向放疗与免疫治疗相结合的新方法取得了令人鼓舞的结果，肝转移小鼠的肿瘤显著缩小，存活时间延长。

▲本研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

Michael Green博士是这项研究的共同第一作者、也是共同通讯作者，他总结说：“免疫疗法为多种癌症的治疗带来了变革，然而肝转移患者却从中获益甚微。我们的研究表明，对免疫疗法的耐药性可以用放疗来逆转。这种策略很有可能给癌症肝转移患者的预后带来真正的改善。”

基于这些发现，研究作者表示，他们所在的医疗中心接下来将会开展临床研究。期待新的组合疗法造福更多患者！

参考资料

[1] Jiali Yu et al., (2021) Liver metastasis restrains immunotherapy efficacy via macrophage-mediated T cell elimination. Nature Medicine. Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-020-1131-x

[2] Study explains why patients with cancer spread to the liver have worse outcomes. Retrieved Jan. 5, 2020, from https://labblog.uofmhealth.org/lab-report/study-explains-why-patients-cancer-spread-to-liver-have-worse-outcomes

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