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3篇《细胞》连发！这项免疫联合疗法让清除肿瘤更简单

花匠小妙招
2024-10-31 13:46

▎药明康德内容团队编辑

免疫细胞是身体的健康卫士，它能帮助抵御外来的病原体，也可以支持内部异常细胞的清除，其中包括发生癌变的细胞。为了保证免疫细胞工作正常发挥，防止对健康细胞的过度破坏，包括T细胞在内的许多免疫细胞会具备一些免疫检查点来降低免疫强度。

然而，需要逃避免疫系统的癌细胞也看重了这一特性，它们会通过表达一些配体蛋白来与免疫检查点结合，以此强行抑制T细胞的杀伤能力，使T细胞衰竭。自从科学家发现癌细胞的这一策略以来，已经有一些免疫检查点抑制剂（ICI）疗法涌现，其中PD-1抑制剂是最为经典的ICI疗法，除此之外还有CTLA-4抑制剂以及近两年被FDA批准上市的LAG-3抑制剂relatlimab正帮助更多癌症患者延长生命。

图片来源：123RF

随着PD-1抑制剂的加速应用，一些新的挑战也在出现。临床数据显示，部分患者对PD-1抑制剂应答度很低甚至没有应答，还有一些患者在使用后很快产生了耐药性。为了解决这一问题，科学家开始尝试将现有不同类型的ICI疗法进行联用，过去有研究报道PD-1抑制剂nivolumab与LAG-3抑制剂relatlimab的联合疗法可以比单独的PD-1抑制剂发挥更强大的抗癌效果，显著改善癌症患者的预后。

ICI本身都是重新激活T细胞活性的，为何相同作用的疗法联用后能产生更强大的效果呢？近期的3篇《细胞》论文对这一谜题给出了答案。

其中两篇论文来自匹兹堡大学，第一项研究中，作者检测分析了接受不同治疗策略的晚期黑色素瘤患者，他们分别接受了单独的relatlimab或nivolumab治疗，或者两类药物的联合治疗。

总体来看，相同追踪时间节点下，接受联合疗法的患者生存率要明显高于其他两组。作者对所有患者的血液与肿瘤样本进行了分析，结果显示联合疗法使抗肿瘤主力CD8+ T细胞的受体信号传导能力更强，并且改变了T细胞的分化路径，使T细胞表现出更强的细胞毒性。

▲联合疗法可以更有效提升T细胞的抗肿瘤活性（图片来源：参考资料[1]）

除此之外，CD8+ T细胞的效应功能也得到上调，患者外周血中的T细胞数量也更多，这些对T细胞的增强作用也与患者更好的预后有着正相关性。此前有研究暗示单独使用relatlimab并不能提升抗肿瘤免疫反应，但新研究发现，relatlimab在与其他疗法联用情况下，能够激活它对T细胞功能的调节作用。

在第二项研究中，作者进行了更有意思的操作，他们这次绕开了药物使用，而是直接借助基因工程修改了小鼠的T细胞。部分实验小鼠的T细胞会缺少免疫检查点PD-1或LAG-3其中一种，还有一些小鼠两种都产生缺失。

在黑色素瘤小鼠模型中，同时缺乏两种免疫检查点的小鼠肿瘤清除率更高，这些小鼠比其他小鼠拥有更长的生存期。作者检测了不同小鼠的T细胞特征，结果显示同时缺乏PD-1与LAG-3可以带来显著的T细胞转录变化，尤其是带来干扰素反应相关基因的富集。这些变化会增强干扰素γ的释放水平，提升T细胞对肿瘤的杀伤效应。

▲联合疗法增强了T细胞的干扰素释放，有助于肿瘤清除（图片来源：参考资料[2]）第三篇论文来自宾夕法尼亚大学，研究者在该研究中探索了PD-1与LAG-3对于T细胞衰竭的影响，尽管两者都会抑制T细胞活性，引导T细胞衰竭，但PD-1更多的是限制T细胞增殖，而LAG-3则是抑制T细胞的效应功能。这也暗示了为何联合使用两类抑制剂可以协同发挥作用。匹兹堡大学的免疫学教授Dario Vignali教授指出，这些研究首次深入探索了免疫系统对抑制PD-1联合LAG-3的反应，这也对于未来执行联合疗法，调整抗癌药物组合有着重要意义。