Ptch2 的消耗激活了生态位内的经典和非经典 HH 信号，导致骨髓增殖、干细胞耗竭并加速 JAK2V617F 驱动的疾病,Blood
由于治疗选择有限，MPN 通常会转化为继发性 AML，预后不良和死亡率高。在这里，我们表明 MPN 和 CML 中异常的 Hedgehog 配体分泌不仅会诱导组成型 Smoothened 依赖性规范 HH 信号传导，导致 GLI1 转录，还会引起 PTCH1 依赖性非典型 HH 信号传导，导致组成型 ERK 激活。我们的研究表明，体外和体内 Ptch2 受体的消耗概括了两种途径的过度激活，而 Ptch1 的消耗仅反映了组成型 Gli1 激活，指出了 Ptch1 对 Erk 激活的重要作用（图 1）。Ptch2 -/- 小鼠出现明显的造血表型，白细胞增多，由中性粒细胞增加、贫血、血小板减少、T 细胞的丧失与外周血中 cKit + 祖细胞和干细胞的强烈增加以及髓外造血增加导致脾肿大反映 MPN 表型相结合。位于 BM（骨髓）内的 HSC（Lin - cKit + Sca1 +）表现出增强的循环特性，导致 LKS 细胞随时间耗尽和丢失（图 2），但在 5-FU 治疗后改善了应激造血。生态位变化实验表明，血细胞减少和 LKS 细胞的损失是由生态位细胞内过度激活的 HH 信号引起的，导致成骨细胞的消耗和基本生态位因子的改变，如 Cxcl12、血管生成素、干细胞因子、血小板生成素或 Jagged1（图 2）。相比之下，造血 Ptch2 -/- 负责白细胞增多，甚至在体外促进 HSC 扩增和再移植能力。有趣的是，生态位或造血细胞内 Ptch2 的消耗显着改变了 JAK2V617F 驱动的发病机制，导致非致死性慢性骨髓增殖性疾病转变为侵袭性 AML 样疾病，外周血中有高达 30% 的原始细胞（图 3）。相比之下，BCR-ABL 驱动的白血病仅由细胞内在 Ptch2 -/- 加速，而不是由细胞外源 HH 激活加速。总之，由 Ptch2 耗竭诱导的组合性经典和非经典 HH 激活导致 MPN 表型由细胞内在但主要是细胞外机制驱动，并加速由 JAK2V617F 和 BCR-ABL 引起的骨髓增殖性疾病转化为急性白血病。因此，HH 配体阻断抗体或 ERK 和 SMO 抑制剂的组合可能是预防 MPN 转化的潜在治疗选择。披露 没有需要申报的相关利益冲突。
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网址: Ptch2 的消耗激活了生态位内的经典和非经典 HH 信号，导致骨髓增殖、干细胞耗竭并加速 JAK2V617F 驱动的疾病,Blood https://m.huajiangbk.com/newsview326989.html
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