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Nature子刊：北京大学钟超团队揭示脯氨酸对肠稳态的调控作用

花匠小妙招
2024-11-03 09:50

炎症性肠病（IBD）是工业化社会一项紧迫的医疗卫生难题，其发生与肠道免疫平衡紊乱密切相关，目前治疗方法疗效均十分有限。近年来，营养支持治疗在调控免疫反应中发挥的作用受到越来越多的关注。肠内营养治疗（ENT）是研究最多的IBD饮食治疗方法，尤其是氨基酸型肠内营养制剂更适于病变严重的IBD患者。然而，各种营养素在不同免疫细胞中的精准调节作用及其潜在机制仍不完全明确。2023年10月19日，北京大学钟超团队在 Nature Metabolism 期刊发表题为：Proline uptake promotes activation of lymphoid tissue inducer cells to maintain gut homeostasis 的研究论文。该研究报道了外源脯氨酸摄入有利于肠道淋巴组织诱导细胞（Lymphoid tissue inducer，简称LTi）活化，从而发挥促进肠稳态维持、缓解肠道炎症的重要作用。

三型固有淋巴样细胞（ILC3s）富集于肠道，通过分泌效应细胞因子IL-22，对维持肠免疫稳态发挥关键作用。其功能异常往往导致肠道炎症的发生、发展。肠组织中富含饮食及菌群来源的代谢物，对免疫细胞活化具有重要调节作用。因此，探究肠道ILC3代谢特征对解析肠稳态调节机制十分必要。该研究中，研究团队通过转录组、代谢组数据整合分析，发现肠道ILC3亚群LTi中脯氨酸代谢特别活跃，且LTi细胞特异表达高亲和力脯氨酸转运蛋白Slc6a7，提示外源脯氨酸摄入、代谢对LTi功能具有重要调控作用。进而，利用脯氨酸缺失饮食及Slc6a7基因敲除小鼠，研究团队证明外源脯氨酸摄入不足将导致LTi功能异常，IL-22表达水平降低，加重DSS诱导的小鼠结肠炎。最后，通过饮水中额外添加脯氨酸，研究团队发现LTi对外源脯氨酸的摄入有利于缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，表明脯氨酸饮食对IBD具有潜在治疗作用。机制上，脯氨酸分解代谢产生活性氧（ROS），根据已有报道其对LTi活化发挥促进作用。此外，Slc6a7缺失还导致LTi中转录因子C/EBPβ、组蛋白去甲基化酶JMJD3表达显著下降。C/EBPβ表达变化与脯氨酸分解代谢减少、ROS产生下降相关。C/EBPβ可结合于LTi细胞中Il22基因启动子区域，对其转录发挥直接调节作用。C/EBPβ还结合于Kdm6b（JMJD3编码基因）转录调控区域，促进其转录，进而降低Il22位点附近H3K27me3表观遗传修饰水平，有利于IL-22表达。因此，本研究发现了一条独特的外源摄入脯氨酸对LTi功能活化的调节通路，其特征是整合了代谢、转录及表观遗传三方面的调节，共同促进LTi活化、维持肠稳态。

图1：外源脯氨酸通过改变LTi的代谢、转录和表观遗传学过程促进肠道稳态总体上，本研究发现外源脯氨酸摄入对LTi细胞活化至关重要，通过代谢、转录和表观遗传调节机制的协同，促进肠道LTi发挥减轻肠道炎症、维持肠稳态的重要作用。同时，饮食中额外添加脯氨酸对小鼠肠炎具有缓解和治疗作用，为未来IBD的临床治疗、尤其是肠内营养配方的指导提供了新的依据，具有重要转化价值。北京大学钟超研究员为该论文通讯作者，该团队博士后武迪、博士生李宗显、张一么、张银连、任冠群为本文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、科技部重点专项等支持。论文链接：