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呼吸与共，感染同行——2023年呼吸系统感染性疾病诊疗进展回顾丨年度盘点·呼吸篇

花匠小妙招
2024-11-08 01:23

随着新冠感染调整为“乙类乙管”，我国呼吸道感染性疾病呈现新冠、流感的散在、季节性流行，而支原体、碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）等耐药细菌的社区或医院感染也带来了较高的疾病负担，并增加了临床治疗难度。在过去的2023年中，呼吸系统感染性疾病有许多成为临床和大众所关注的焦点事件，掌握新的流行病学数据和治疗研究进展，有助于及时更新临床诊治的知识库，探讨更加优化的诊疗策略。为此，《感染医线》特邀中日友好医院王一民教授对当前所关注的呼吸系统感染性疾病相关研究进行年度盘点。

一、社区获得性肺炎

在社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）领域，2023年最热门的关键词之一无疑是支原体肺炎，冬季感染人数的激增使许多医院的急诊和儿科超负荷运转。Nature新闻简讯报道[1]有专家认为“免疫负债（immunity debt）”可能是此轮呼吸道感染疾病反弹的重要因素；世界卫生组织（WHO）指出造成住院人数激增的原因并不是出现了新病原体，而是常见的冬季感染[2]。实际上，除了支原体等细菌性肺炎以外，新冠、流感等呼吸道传染病毒也可导致肺炎，不少高危患者可进展为重症CAP，在影像学上呈现所谓的“大白肺”，而且重症CAP患者可发生多种细菌和病毒的混合感染，增加治疗难度。

2023年5月，我国学者发表于《柳叶刀-微生物》（Lancet Microbe）的一项研究报道了2009—2020年我国不同年龄人群的CAP感染模式[3]，在儿童（≤5岁）和老年人（≥60岁）中，重症CAP患者的病毒-细菌混合感染率高于非重症患者，而成人（60-18岁）重症CAP患者的细菌-细菌混合感染率高于非重症患者。与重症CAP相关的最常见病原体是：呼吸道合胞病毒（RSV 21.30%）、铜绿假单胞菌（15.37%）、肺炎链球菌（12.61%）和流感病毒（10.94%）。2023年11月，中日友好医院曹彬教授和中国疾控中心周脉耕教授联合团队的研究发表在《柳叶刀区域健康-西太平洋》（Lancet Reg Health West Pac）[4]，首次系统描述我国近10年来CAP死亡率下降趋势，其中以病毒性肺炎最为显著；呼吁对老年人加强疫苗保护，并证实了疫情之间的非药物干预措施极大地降低了肺炎疾病负担。这些监测数据对未来疫苗免疫规划以及CAP临床救治的关键人群筛选、医疗资源的合理分配提供了指导。

支原体肺炎的季节性高位流行促使临床医生和民众更加关注CAP的诊治。既往数据显示，我国支原体肺炎患者对大环内酯类的耐药率已达80%～90%以上[5-6]。目前成人患者更常使用的抗菌药为四环素类和喹诺酮类。2023年中国国家药品监督管理局（NMPA）先后批准来依拉环素（Eravacycline）和法莫林（Lefamulin）上市，其中来法莫林属于新型截短侧耳素类抗菌药，获批的适应症为成人CAP；依拉环素为新型含氟四环素衍生物，尽管获批适应症为复杂性腹腔内感染（cIAI），但其抗菌活性相较既往已经获批CAP适应证的另一款新型四环素奥马环素更强，因此也有一定的应用价值，国内用于治疗细菌性CAP的3期试验正在开展中。以上为2023年CAP新型抗菌药治疗的进展。

对于重症CAP患者，目前指南认为糖皮质激素辅助治疗有助于改善临床结局[7]。2023年5月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项3期、多中心、随机对照研究[8]证实了这一点，该研究入组795例重症CAP患者，在标准治疗基础上随机接受氢化可的松（200mg静注4-7天，临床改善后逐渐减量，共8-14天）或安慰剂治疗，结果显示，激素治疗组患者的28天死亡率显著降低（6.2% vs 11.9%；绝对差异 -5.6%，P=0.006），且并未增加医院获得性感染、消化道出血和胰岛素使用。对于CAP病情稳定的患者，指南建议可进行降级治疗，将静脉抗菌药改为口服[7]，临床是否可以尽早进行口服转换？2023年7月发表于《临床感染性疾病》（Clin Infect Dis）的一项来自美国的大样本回顾性队列研究[9]，分析了近38万例患者。结果显示早期转换（住院第3天开始口服转换）没有导致更差的临床结局，而且可以显著缩短患者住院时间和抗菌药疗程，表明在不影响预后的情况下可以尽早进行口服转换。这些研究分别为CAP的升级和降级治疗提供依据，期待未来能有更多循证医学证据支持临床进行更加个体化的CAP治疗。

在指南共识方面，2023年欧洲呼吸学会（ERS）等欧洲、拉丁美洲专家发布了《ERS/ESICM/ESCMID/ALAT重症CAP诊疗指南》[7]，对重症CAP的病原检测、无创机械通气（NIV）或高流量鼻导管吸氧（HFNO）、初始经验治疗是否联合大环内酯或氟喹诺酮、监测降钙素原（PCR）缩短抗菌药疗程、合并流感患者是否加用奥司他韦、特定人群的糖皮质激素治疗、耐药致病菌预测评分应用、吸入风险患者是否标准抗菌药方案等临床热点问题进行证据回顾并提出建议。国内则针对病情复杂的老年CAP患者，发布了《中国老年社区获得性肺炎急诊诊疗专家共识（2023）》[10]，这些指南共识可为重症CAP以及特殊人群CAP的诊治提供科学规范的指导。

二、医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎

医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）和呼吸机相关肺炎（entilator associated pneumonia，VAP）是我国最常见的医院感染类型，多重耐药（MDR）细菌感染对临床诊治带来了巨大挑战。中国耐药细菌监测网（CHINET）的最新数据[11]显示，近三年来临床菌株来源于呼吸道标本的比例增加，2023上半年占比达42.2%。碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP：29%～30%）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAP：78.6%～79.5%）、碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA：18.5%～23.3%）等碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌（CRO）仍处于高位流行，且检出率有增加趋势；而甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）检出率在持续十几年下降后首次出现上升趋势，由2022年28.7%增长至2023上半年的31.7%。值得注意的是，CHINET报告显示碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）的KPC酶基因型数量快速增加，可能导致临床诊治难度加大；曹彬教授团队在《科学通报》（Science Bulletin）发表的文章[12]系统阐释了高毒力CRKP（CR-hvKP）在我国的演化进程和流行情况，CR-hvKP已经在我国广泛传播并引起严重的医院感染，但目前尚缺乏有效的治疗方法，其耐药性和毒力基因主要通过质粒传播，未来需要加强CR-hvKP防控和针对毒力质粒的研究。

在HAP/VAP预防方面，2023年最受瞩目的莫过于发表于NEJM的全球多中心、随机对照AMIKINHAL研究探讨了短程吸入抗菌药预防VAP的效果[13]。该研究纳入847例有创机械通气72-96小时的成人患者，随机接受3天疗程的阿米卡星或安慰剂吸入性预防，结果显示阿米卡星组患者的28天VAP发病率显著降低（15% vs 22%，发生VAP的限制性生存差异为1.5天，P=0.004），且两组的严重不良事件发生率均较低（1.7% vs 0.9%）。瑞士学者发表于《柳叶刀-感染病》（Lancet Infect Dis）的一项实施科学研究则探讨了采用集束化的预防性干预措施（prevention bundle），可有效减少非呼吸机相关医院获得性肺炎（nvHAP）的发病率（发病率比为0.69，P=0.0084）[14]。

在HAP/VAP新药治疗方面，2023年FDA一共批准了55款新型药物中，仅有一个抗菌药，即新型酶抑制剂复合制剂舒巴坦-度洛巴坦（sulbactam-durlobactam，SUL-DUR），其中的DUR为二氮杂二环辛烷酶抑制剂，对D类丝氨酸酶（OXA）有较好的抑制作用。FDA批准SUL-DUR用于治疗细菌性HAP/VAP（HABP/VABP）成人患者，主要基于同年发表于《柳叶刀-感染病》的3期ATTACK研究的阳性结果[15]。该研究入组181例CRAB-醋酸钙复合物（ABC）感染导致的HABP/VABP和血流感染的成人患者，给予SUL-DUR或黏菌素治疗，结果显示SUL-DUR组的28天死亡率不劣于黏菌素组（19% vs 32%），而且肾毒性发生率显著降低（13% vs 38%）。

在治疗策略方面，由于铜绿假单胞菌感染所致VAP（PA-VAP）的最佳抗感染治疗（包括是否缩短疗程以及是否采用联合治疗）仍存在争议。多中心iDIAPASON研究旨在明确这些问题，既往报道的数据显示缩短疗程没有达到主要复合终点（90天ICU住院死亡和PA-VAP复发）的非劣效性，而且短程疗法与PA-VAP复发增加相关（9.2% vs 17%）[16]；2023年发表于《重症监护》（Crit Care）的补充结果探讨了抗菌药单药或联合治疗的差异，结果显示单药和联合治疗的90天死亡率没有显著差异（37例死亡患者中分别有17例单药和37例联合治疗；P=0.180），仅在联合治疗患者中观察到更长的机械通气时间（28±12 vs 23±11天，P=0.0243）[17]。iDIAPASON研究入组人群是接受恰当抗感染治疗的患者，上述研究结果表明当获得铜绿假单胞菌的药敏试验结果时，似乎可以降级为单药的目标治疗，但并不支持疗程缩短。

三、新冠病毒感染

2023年笼罩全球的病毒阴翳逐渐散去，世界卫生组织（WHO）宣布新冠不再构成“国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）”，中国则对新冠感染调整为“乙类乙管”。与此同时，国内外已批准众多新型小分子抗病毒药物、单克隆抗体等，为新冠防治提供了有力武器。小分子药物通常用于疾病早期的轻-中度患者，抑制病毒在体内的复制和增殖；但新冠感染尤其是重症患者存在“细胞因子风暴”，糖皮质激素等抗炎治疗有助于减轻全身炎症反应，2023年有多项研究报道了激素类药物用于不同疾病程度的新冠患者治疗。

2023年9月发表于NEJM的多中心、随机对照ACTIV-6研究[18]，纳入了1277例门诊新冠患者，随机接受14天疗程的糠酸氟替卡松（耳鼻喉科常用的糖皮质激素吸入剂）或安慰剂吸入治疗，结果显示糠酸氟替卡松吸入剂并不能缩短至康复时间（HR 1.01）；而在2023年5月发表于《柳叶刀》（The Lancet）的随机对照、RECOVERY平台试验[19]中，针对1272例需要接受氧气治疗（不需要通气支持）的新冠住院患者，接受高剂量皮质类固醇治疗的28天死亡风险反而相较于常规剂量治疗患者更高（19% vs 12%，RR 1.59，P=0.0012）。2023年4月发表于《欧洲呼吸杂志》（Eur Respir J）的多中心、随机对照MEDEAS研究[20]，入组了677例需要吸氧或无创性通气的COVID-19肺炎患者，先接受连续8天的高剂量甲泼尼龙（80mg）治疗，然后甲泼尼龙逐渐减量或者地塞米松6mg日一次连续10天。研究显示与常规地塞米松相比，延长甲泼尼龙并不能降低28天死亡率（10.4% vs 12.1%，P=0.49），反而延长患者的住院时间（15 vs 14天，P=0.005）。这些研究尚不能改变当前的临床实践，新冠患者的糖皮质激素应用仍需谨慎使用，严格把握好适应症和用法用量。

在新冠康复方面，中日友好医院等国内多中心先后发表了多项延长随访的研究。2023年11月在线发表于《柳叶刀-呼吸医学》（Lancet Respir Med）的研究[21]报道了COVID-19出院患者队列感染后3年的随访研究结果。总体上，新冠出院患者在感染后3年时，长新冠症状以轻中度为主，胸部影像和肺功能恢复良好。2023年11月在线发表于柳叶刀子刊eBioMedicine的研究[22]首次基于蛋白组学在COVID-19发病后2年的时间维度动态评估生物过程恢复情况，总结出四种主要的恢复模式。2023年12月在线发表于《柳叶刀-微生物》（Lancet Microbe）的研究[23]，首次揭示了SARS-CoV-2感染后2年COVID-19康复者免疫持久性及交叉反应特征，为新冠病毒疫苗研发和优化接种方案提供科学依据。

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