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研究发现在小鼠产前使用CRISPR基因编辑技术可治疗肺部疾病

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2024-11-13 05:18

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日期：2019-04-25　来源：本站　供稿：生物资源与安全处　作者：管理员　类别：译文

CRISPR编辑的带有荧光蛋白的肺细胞(绿色)。图片来源：Penn Medicine

近日，来自美国费城儿童医院（CHOP）和宾夕法尼亚医学院的研究团队使用CRISPR基因编辑，在动物模型中阻止了致命的肺病，一种有害的突变会在出生后几小时内导致死亡。4月17日发表在Science Translational Medicine上的这项概念验证研究表明，子宫内编辑可能是一种在出生前治疗肺病的有前景的新方法。

该研究负责人、CHOP胎儿研究中心研究员、儿科与胎儿外科医生William H. Peranteau博士说：“ 发育中的胎儿有许多与生俱来的特性，这使得它成为治疗性基因编辑非常有吸引力的受体。此外，通过基因编辑在妊娠中期到晚期(即出生前)以及不可逆病理过程中治愈或减轻疾病的能力是非常令人兴奋的。对于肺部疾病来说尤其如此，肺部功能在出生时变得尤为重要。“

该团队希望解决先天性肺部疾病，如表面活性蛋白缺乏症、囊性纤维化和α-1抗胰蛋白酶，其特征是出生时呼吸衰竭或慢性肺部疾病，几乎没有治疗选择。大约22％的儿科住院病例是由呼吸系统疾病引起的，尽管在治疗方面取得了进展，而且对其分子原因的认识也有所加深，但先天性呼吸系统疾病往往是致命的。由于肺是一个与外界环境直接接触的屏障器官，靶向传递纠正缺陷基因是一种有吸引力的治疗方法。

该研究联合负责人、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心血管医学教授Edward E. Morrisey博士说：“我们想知道这是否可行。关键是如何引导基因编辑器瞄准排列在肺部气道上的细胞。”

该研究表明，在胎儿发育过程中，精确定时地将CRISPR基因编辑试剂在子宫内运送到羊水中，会导致小鼠肺部发生有针对性的变化。他们在出生前四天将基因编辑器引入正在发育中的小鼠，这类似于人类的晚期妊娠。

编辑精度最高的细胞是肺泡上皮细胞和肺气道内的气道分泌细胞。在2018年，由Morrisey领导的一个研究小组确定了肺泡上皮祖细胞（AEP）谱系，该谱系包含在更大的细胞群中，称为肺泡2型细胞。这些细胞产生肺部表面活性物质，可以减少肺部的表面张力，防止它们随着每次呼吸而塌陷。AEP是肺内一种稳定的细胞类型，翻转非常缓慢，但损伤后迅速复制，使肺泡内壁再生，恢复气体交换。

在第二个实验中，研究人员使用产前基因编辑技术，在小鼠模型中降低了肺间质疾病表面活性蛋白C (SFTPC)缺陷的严重程度。100%未经治疗的携带这种突变的小鼠在出生后数小时内死于呼吸衰竭。相比之下，产前基因编辑使突变的SFTPC基因失活，使超过22%的动物的肺形态和存活率得到改善。

未来的研究将致力于提高肺上皮组织基因编辑的效率，以及评估将基因编辑技术导入肺的不同机制。Morrisey说：“人们还在探索不同的基因编辑技术，也许有一天能够纠正婴儿遗传肺部疾病中观察到的确切突变。”

Morrisey最近与宾夕法尼亚大学心血管医学助理教授Peranteau和Kiran Musunuru博士合作开展了一项研究，证明了子宫内基因编辑在小鼠模型中拯救致命代谢性肝病的可行性。这是第一次通过子宫内CRISPR介导的基因编辑防止动物出现致命的代谢紊乱。与这项研究类似，Peranteau说：“目前的研究是一项概念验证的研究，强调了产前治疗的令人兴奋的未来前景，包括基因编辑和替代基因治疗先天性疾病。”