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首次！旨在功能性治愈乙肝，体内基因编辑疗法步入临床

花匠小妙招
2024-11-13 05:24

Precision BioSciences今日宣布，其主打在研体内基因编辑疗法PBGENE-HBV的临床试验申请（CTA）已获得摩尔多瓦（Moldova）的监管单位批准。PBGENE-HBV旨在通过消除乙型肝炎病毒（HBV）的共价闭合环状DNA（cccDNA），同时灭活整合在肝细胞中的HBV DNA，以达到功能性治愈慢性乙型肝炎的目的。该公司已启动1期临床项目，并准备进行患者给药。Precision公司预计向全球监管单位提交更多的CTA和IND申请。根据新闻稿，PBGENE-HBV是进入临床阶段的首个靶向HBV的体内基因编辑疗法。

据统计，在2019年全球约有3亿人患有慢性乙型肝炎感染。乙肝病毒可造成严重的肝脏感染并造成慢性疾病，约15%至40%的HBV感染患者可能会发展为肝硬化、肝衰竭或肝癌，这些并发症是导致HBV相关死亡的主要原因。乙肝病毒会在患者肝细胞内的细胞核中产生一种独特、游离的cccDNA，这是病毒进行复制时的模板，因此病患cccDNA的含量成为乙肝病患治疗与病情评估的一项重要指标。乙肝病毒DNA还能整合到细胞的DNA中，并成为生成乙肝表面抗原（HBsAg）的源泉之一。目前的肝治疗方式可以限制乙肝病毒的复制，但无法清除这些乙肝病毒的基因成分，这是导致病毒慢性感染与复发的原因，患者通常需要终身用药，这是乙肝治疗时的关键挑战。

PBGENE-HBV是一款基于Precision公司专有ARCUS基因编辑平台所开发的体内基因编辑疗法，设计专门靶向HBV的基因。该疗法通过脂质纳米颗粒将编码ARCUS核酸酶的mRNA递送至肝脏。当在HBV感染的肝细胞中表达时，ARCUS核酸酶可特异性切割乙型肝炎病毒DNA中高度保守的序列，旨在消除cccDNA并灭活整合到细胞DNA中的HBV基因。ARCUS平台最初由北卡罗来纳州的科学家们于2006年创立公司时开发。与常见的CRISPR/Cas9技术不同，ARCUS使用的是一种源自藻类的编辑酶。根据新闻稿，PBGENE-HBV 是首款进入临床阶段的靶向HBV慢性感染根本原因——cccDNA的疗法。

▲ARCUS基因编辑平台介绍（图片来源：Precision BioSciences公司官网）

目前，“功能性治愈”是乙肝治疗的一大重点方向。这指的是虽然我们无法彻底将病毒清除出人体外，但通过治疗，可以将其限制在非常低的水平，低到在血液中都无法被检测出的地步。研究人员们也期望在如此低的水平之下，乙肝患者依靠自身的免疫力就能控制病情，而无需继续接受药物的治疗。除了Precision公司，同样正在开发靶向HBV基因编辑疗法的还有Excision BioTherapeutics。该公司旗下的EBT-107是一种基于CRISPR的双引导RNA（gRNA）基因疗法，旨在有效抑制病毒并消除持续感染的根本来源，该公司计划在2026年第一季度启动临床1b期研究。

浩博医药（AusperBio）旗下靶向所有乙肝病毒RNA的反义寡核苷酸（ASO）疗法AHB–137目前正在临床2期试验当中受检视。在临床前研究中，它可以激发所有乙肝病毒RNA的降解，并且显著降低HBsAg水平。Virion Therapeutics也正在开发潜在“first-in-class”检查点修饰免疫疗法VRON-0200，该疗法利用腺病毒载体，在抗原呈递细胞中表达HBV抗原的同时，还表达调节免疫检查点信号通路的重组蛋白，旨在提供慢性HBV感染患者的功能性治愈。今年6月公布该疗法的首个人体临床试验早期数据显示，在至少有28天免疫学随访的9名患者中，大多数患者在接种后显示出增强的T细胞反应。VTP-300则是一种由Vaccitech公司开发、与疫苗作用机制非常类似的免疫疗法。利用Vaccitech的黑猩猩腺病毒载体（ChAdOx1）和改良牛痘安卡拉病毒（MVA）载体表达乙肝病毒抗原，激发抗HBV的免疫应答，有望为慢性乙肝患者带来功能性治愈，目前该疗法正在临床2期试验当中接受评估。

出处：https://investor.precisionbiosciences.com/news-releases/news-release-details/precision-biosciences-receives-first-approval-clinical-trial