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临床“噩梦”！急淋白血病患者感染腐皮镰刀菌？

花匠小妙招
2024-11-18 03:56

作者 | 周宁

单位 | 南方科技大学医院

前言

近年来，由各种原因引起的侵袭性真菌病的发生率呈上升趋势，其诊断和治疗难度大，严重危害到患者的生命，侵袭性真菌病感染的病原微生物较常见的是念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属和肺孢子菌属，而毛孢子菌属、赛多孢菌属和镰刀菌属等感染较少见。

镰刀菌属在自然界中广泛分布，种类繁多，是土壤、植物常见的腐生菌，也可致动物和人类感染，属于条件致病菌。腐皮镰刀菌也叫茄病镰刀菌，为镰刀菌属中感染人类最常见的菌种之一。近期，我们从一例急淋白血病伴粒缺患者的血液中前后2次分离出腐皮镰刀菌，现详细报道如下，为今后临床救治提供参考依据。

案例经过

患者，男性，22岁，因“急性淋巴细胞白血病史六年半，异基因造血干细胞移植后六年，发现白细胞升高三天”于2023年7月24收住血液内科病房。

现病史：2023年7月24日骨髓涂片原始细胞占比20%，临床诊断为白血病复发，随后开始化疗和贝林妥欧治疗。治疗21天后，8月14日患者开始发烧，体温最高37.4℃，高度怀疑出现耐药菌感染，将地塞米松及舒普深调整抗生素为亚胺培南，但后续几天炎症感染指标仍然上升。

既往史：2017年行自体CAR-T细胞免疫治疗和异基因造血干细胞移植。

体格检查：8月14日体温是37.4℃，脉搏68次/分，呼吸20次/分钟，血压110/84mmHg。19日体温最高达到38.6℃；贫血外观，心肺无著征，律齐，无瓣膜杂音，腹部平软，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。

16日起左眼视物不清，有异物感，伴分泌物增多，同时全身见散在红色斑点，中心紫红色；17日到22日环形皮疹已全身可见，皮疹中心见褐色或灰色溃疡坏死（图1）。

图1 患者全身皮疹情况

实验室检查：8月14日血常规白细胞计数0.11×109/L↓，超敏C反应蛋白测定76.79mg/L↑，降钙素原检测4.30ng/mL↑，高敏肌钙蛋白I是0.38ng/mL↑，总蛋白40.3g/L↓，纤维蛋白原6.27g/L↑，其余实验室检查未见明显异常。15日到22日血常规白细胞计数范围是0.05×109~0.45×109/L↓，超敏C反应蛋白测定在133.78-250.66mg/L↑。

微生物检查：2023年8月15日送检血培养双瓶，8月16日送检血培养双瓶，8月20日，2瓶需氧瓶报阳，报阳时间分别为105小时和95小时，将血培养瓶培养液直接涂片，革兰染色镜检可见真菌分隔菌丝，为锐角分支，二分节菌丝（图2），随立即电话通知临床。

图2 血培养报阳后革兰染色（油镜）

同时抽取培养液转种于沙保弱SDA平板，于28℃培养箱培养。培养2天后，沙保弱SDA平板可见菌落紧贴培养基表面生长，菌落正面气生菌丝为奶白色，绒毛状，中间紧致，边缘稀疏，从菌落背面可以观察到棕黄色色素（图3）。

图3 沙保弱SDA平板菌落形态2天（SDA平板正反照）

挑取菌落，用乳酸酚棉兰染色镜检可见“肾形”的分生孢子（图4）。经MALDI-TOF-MS质谱鉴定，结果为腐皮镰刀菌复合体，置信度99.9%（图5）。立即通知管床医生。随后查阅相关资料和国内外文献，将此菌的致病特点和治疗方案反馈给临床医生。患者血液进行真菌β-D葡聚糖检测结果为146.7pg/mL。

图4SDA培养2天后镜下形态（乳酸酚棉兰染色×1000）

图5 MALDI-TOF-MS质谱鉴定结果腐皮镰刀菌

疾病初步诊断：

1、急性淋巴细胞白血病（复发）

2、粒缺

3、败血症：原因待查?

治疗方案：根据血培养涂片和培养鉴定结果增加疾病诊断镰刀菌真菌病（播散性感染），8月20日更换抗生素为伏立康唑400mg+脂质体两性霉素B250mg联合治疗，局部外用硝酸咪康唑乳膏，抗真菌联合治疗后超敏C反应蛋白炎症指标逐渐下降，降钙素原检测已恢复到正常范围内，患者体温降到正常，后多次复查血培养结果均为阴性。全身的皮疹逐渐消退，部分结痂萎缩，部分有脱落趋势，露出少量皮下组织。患者病情好转，27日改为长疗程抗真菌治疗。

案例分析

本例患者2次送检血培养均培养出腐皮镰刀菌，结合镜下形态、菌落形态和质谱鉴定结果及患者炎症标志物指标升高情况，该患者可以确诊为腐皮镰刀菌的血液播散性感染。患者是急淋白血病患者，长期接受化疗和激素治疗，并发粒缺，由于免疫力重度低下，极易感染空气中广泛存在的腐皮镰刀菌，此患者以皮疹、角膜炎和发热为首发症状，随后导致了继发于局限性感染的播散性真菌感染。

局限性感染临床表现为角膜炎和皮肤损害，播散性感染表现为败血症。感染该菌后病情进展极快，致死性也极高，临床微生物工作者一旦怀疑或确诊该菌应及时和临床医生沟通，为患者争取治疗时间。目前实验室虽尚无条件对该菌做常规的真菌药敏试验，而且在《中国血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》中，对于镰刀菌感染无明确推荐用药，但可以将该菌的流行病学、致病特点及经验性的治疗方案告知临床医生并跟踪此患者的治疗效果。

知识拓展

腐皮镰刀菌是世界范围内广泛存在的病原菌，最适温度26-28 ℃，在SDA培养基上菌落为圆形，初期菌丝稀疏，不在培养基中产生色素，紧贴培养基表面生长，后期菌丝较为浓密，菌落正面气生菌丝为白色，表面粗糙干燥，从菌落背面可以观察到棕绿色色素，大型分生孢子粗壮，稍弯曲为镰刀形，具有3-5个横隔，小型分生孢子多为单细胞，椭圆形到肾形，厚垣孢子有单生、对生和簇生。

腐皮镰刀菌主要导致植物根腐病、茎腐病，亦可致人类和动物感染，腐皮镰刀菌是条件致病菌，可导致局限性和播散性感染。局限性感染主要见于真菌性角膜炎和皮肤受损等，典型皮肤受损包括红斑或丘疱疹伴局部硬化、疼痛，且常伴有中央坏死结痂；播散性感染一般多发生在恶性血液病、化疗及特重烧伤等免疫抑制患者，90%以上的播散性感染患者会出现发热，75%左右有皮损和肺部感染，38%的患者可见鼻窦受累。

在相关报道，腐皮镰刀菌属导致的局限性皮肤感染，口服伊曲康唑配合外用药物是临床上最常见且效果较好的治疗方案。播撒性镰刀菌病的治疗，伏立康唑或和两性霉素B脂质体是最常见的针对腐皮镰刀菌感染的有效药物，泊沙康唑常见于补救治疗方案，用于治疗难治性侵袭性镰刀菌病，或不能耐受两性霉素B不良反应者；另外治疗需要规律足疗程。

血培养报阳时间超过3天，应高度怀疑真菌等少见病原微生物的感染。血培养报阳后的革兰染色镜检需要制作多张片子，同时在低倍显微镜下观察后再转油镜下观察，以防漏检。如发现是丝状真菌，可采用单染如乳酸酚棉兰染色，尽量压片，减少涂抹式涂片，避免破坏真菌菌丝的完整性。当用血培养检查进行丝状真菌治疗效果观察时，如培养5天后，血培养未报阳，仍需要抽取血培养液进行盲种，5天后如仍未见真菌生长，则可以报告血培养未见真菌生长。

总结

本文描述了一例由腐皮镰刀菌真菌病引起的败血症病例，腐皮镰刀菌为罕见真菌，一旦确诊感染简直是临床的“噩梦”，有低诊断率、低治疗率和高死亡率的特征。为了提高腐皮镰刀菌真菌病治愈率，关键在于早期诊断，临床医生应结合患者的情况及时送检合格的微生物标本，检验科微生物工作者及时、准确的通过多种手段去探寻致病“元凶”，通过临床和检验科的紧密沟通合作，尽快让患者接受正确的抗真菌治疗，才能不断改善腐皮镰刀菌真菌病的治疗效果。

参考文献

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编辑：徐少卿审校：陈雪礼