沈阳药科大学2024
第201页
175
抑制剂，是一种新型口服抗凝药物。通过抑制一种重要的凝血因子 Xa，阿哌
沙班可预防凝血酶生成和血栓形成。
阿哌沙班是继达比加群、利伐沙班之后第三个上市的新型口服抗凝剂。其
已在欧洲被批准用来预防接受择期髋关节或膝关节置换手术患者的静脉血栓
栓塞性事件。
在欧洲批准的这三种口服抗凝剂中，与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞
症的标准治疗方案依诺肝素相比，利伐沙班和阿哌沙班分别在 RECORD 试验和
ADVANCE 试验中突显优势。专家表示，把这些试验的结果并排来看，利伐沙班
的疗效似乎略好，但出血情况比阿哌沙班严重。专家把这些差异归因于用药时
间，在 RECORD 试验中利伐沙班是在手术后 6-8 个小时用药，而在 ADVANCE 试
验中阿哌沙班是在手术后 18 个小时用药，这些药物的用药时间离手术越近，
其疗效越好，但出血风险越高。
剂型及规格：片剂；FDA 上市规格为 2.5mg、5mg；EMEA 上市规格为 2.5mg；
国内百时美施贵宝进口 2.5mg。
用法用量：口服，一次 2.5mg，一日两次，或遵医嘱。
用于术后预防血栓，应于术后 12~24 小时内开发服用阿哌沙班，推荐剂量，
一次 2.5mg，一日两次；髋关节置换术患者应连续使用一个以上（32 到 38 天）；
膝关节置换者应连续用药 10 至 14 天。
项目知识产权状况
本品的化合物专利 CN02821537.0（含有内酰胺的化合物及其衍生物作为
Xa 因子的抑制剂），保护化合和用途，2022 年到期。
晶型专利 CN200580043097.3 及其分案都已扯回，无效。
目前进度
原料药及口服制剂已完成临床前研究。
183.米拉贝隆原料及缓释片（化学药品注册分类 3+4）
适应症
用于治疗膀胱过度活动症(OAB)。
项目简介
体外研究表明，米拉贝隆为β-3 肾上腺素能受体的激动剂，米拉贝隆能
激动β-3 肾上腺素能受体，在储存期至排空期间松弛逼尿肌平滑肌，从而增
第202页
176
加膀胱的容量，减少遗尿、尿急、尿频等症状，米拉贝隆对β-1 和β-2 受体
显示非常低的内在活性，200mg 米拉贝隆才能产生对β-1 的刺激作用。
米拉贝隆，是由日本安斯泰来制药公司研发的新型 OAB 治疗药，2011 年 9
月 16 日在日本上市，商品名为 Betanis，2012 年 6 月获美国 FDA 批准上市，
用于治疗成年人膀胱过度活动症(OAB)，商品名为 Myrbetriq，上市规格为 25mg
和 50mg。2013 年 1 月，米拉贝隆获 EC 批准上市，商品名为 Betmiga，2017
年 12 月获 CFDA 批准在中国上市，商品名“贝坦利”。目前国内只有 3 家企业
申报。
项目知识产权状况
化合物专利 2018 年到期
市场及经济效益预测
膀胱过度活动症(OAB)是一种以尿急症状为特征的综合征，常伴有尿频和
夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁，OAB 会严重影响患者生活的各个方面，
降低生活质量，给患者带来了沉重负担。
在我国，根据中华医学会泌尿外科学分会 2010 年 6 月发布的首个大规模
流行病学调查数据显示：我国 18 岁以上人群 OAB 的总体发病率为 5.9%，40
岁以上的人群发病率可达 11.3%,发病率随年龄的增长而增高，女性明显高于
男性，成年女性总发病率为 16.8%，男性为 7%。
2013 年，全球膀胱过动症药物销售额为 27.24 亿美元，约占泌尿系统用
药金额的四分之一，近五年来，全球膀胱过动症药物销售市场增长趋势平缓，
年平均增长率为 4%。
目前进度
药学研究基本完成。
184.阿奇霉素缓释混悬剂（口服）（化学药品注册分类 3）
适应症
抗生素类。单剂量口服用于成人轻度或中度急性细菌性鼻窦炎或社区获得
性肺炎。
项目简介
PK/PD 模型研究表明阿奇霉素单剂给药利于迅速降低感染部位的细菌载
量，从而减少耐药基因在菌落之间传播，但大剂量单次口服词给药可能带来严
第203页
177
重不良反应。阿奇霉素二水合物缓释口服干混悬剂（Zmax。规格 2g）于 2005
年 6 月在美国获准上市，Zmax 系采用脂质等辅料制备成载药的细颗粒，并添
加蔗糖等辅料，使用前加水振摇形成混悬液后口服用药。
我们采用了一种完全不同的技术，即药物-离子交换树脂复合物缓释混悬
的技术。采用改良的方法，一步法制备缓释药物-离子交换树脂复合物颗粒，
再加入其它辅料制成干混悬剂。药物-离子交换树脂复合物具有稳定性好、良
好的顺应性（服用方便，改善口感），尤其是可降低用药的不良反应。
项目知识产权状况
专利申请。
生产使用条件
无特殊需要。
目前进度
已完成处方工艺、质量研究和初步稳定性研究工作。
185.L-薄荷醇胃内预灌液（化学药品注册分类 3）
适应症
抑制上消化道内窥镜检查中的胃肠蠕动（上消化道内视镜时检查和治疗均
可使用）
项目简介
胃病是临床常见消化道疾病，其中胃溃疡、十二指肠溃疡、慢性胃炎三种
疾病占了胃病患者总数 90%以上。全球共有 5 亿胃病患者，中国占 1.2 亿。同
时我国胃癌的发病率在目前所有恶性肿瘤占第二位，死亡率高居第三位。在消
化道例如胃和大肠的内镜检查过程中，消化道的过度收缩阻止正确的诊断并且
会使微小的损伤例如小尺寸的癌漏检。常规处方使用抗胆碱能药丁溴东莨菪碱
或胰高血糖素，作为用于消化道内镜检查的收缩抑制剂。但是丁溴东莨菪碱禁
用于患有青光眼、前列腺肥大或心律失常的患者，胰高血糖素在抑制消化道收
缩中的作用非常弱。丁溴东莨菪碱要静脉内或肌内注射，所以它必须在检查之
前立即注射或检查的过程中注射。另外，一些制剂在给药后可能引起调节障碍
或眩晕，使得为检查而接受这类制剂给药的人在检查结束后一段时间内，需避
免驾车。
L-薄荷醇可以有效抑制胃肠道平滑肌收缩或蠕动，疗效明确，本品原研为
第204页
178
富士製薬工業株式会社持有的ミンクリア内用散布液 0.8%，为透光率良好的
微乳液。本课题组成功制备了一种全新处方工艺的稳定性好、制备工艺简单、
质量可控的 L-薄荷醇水溶液剂，与原研药品的规格、质量和疗效一致，制剂
透明且不会产生参比微乳制剂因加入过多表面活性剂而产生的泡沫现象，对胃
镜检查没有影响，提高检查效率。
项目知识产权状况
全新处方工艺(正在申请中)，可有效规避原研专利（201880069905.0）
目前进度
已完成小试处方工艺、质量、稳定性等临床前研究内容。
186.黄体酮(水溶性)注射液（化学药品注册分类 3）
适应症
适用于辅助生殖技术（ART）治疗中无法使用或不耐受阴道制剂但需要额
外黄体酮的女性；辅助生殖（ART）治疗时的黄体支持
项目简介
黄体酮（Progesterone）是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，在体内对
雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需。目前国内上
市的黄体酮制剂包括软胶囊、注射用油溶液、阴道用凝胶（进口）等。因辅助
生殖治疗的特殊性，为保持稳定黄体水平，临床上只能采用注射给药和阴道给
药方式，胚胎移植后需要进行为期 10-12 周/每日 1-2 次的黄体支持。其中黄
体酮注射给药较阴道给药吸收稳定，明显改善黄体功能，提高胚胎妊娠率，是
最常用的方法。目前，国内黄体酮注射剂上市品种均为黄体酮油溶性注射液（肌
注给药），用药需要找专业护士进行臀部注射，长期给药的需要造成给药部位
硬结等严重不良反应附注，临床依从性差。阴道用凝胶价格高昂，用药后辅料残
渣不时排出体外，需及时清理，且增加局部皮肤反应或阴道刺激风险。
本 项 目 仿 制 欧 盟 上 市 品 种 Progesterone Injection/Lubion
（1.112ml:25mg）（持证商 IBSA Farmaceutici Italia Srl），为黄体酮水溶
性注射液，相较黄体酮油溶性注射液可明显减少注射时疼痛感及过敏反应，也
具有较小刺激性及长期使用耐受性，同时支持肌注、皮下注射两种方式给药，
皮下注射方式支持患者自行给药，明显改善临床依从性，为辅助生殖黄体支持
提供一种新的用药选择。
第205页
179
但是本项目具较高技术壁垒，国内尚无该品种上市。本课题组经长期研究，
突破该品种关键技术壁垒，产品处方、关键质量属性与参比制剂一致，稳定性
不低于参比制剂，制备工艺简单可控，且可采用过度杀灭工艺进行终端灭菌。
市场及经济效益预测
国内不孕症患病率预计 2023 年将增长至 18.2%，而在患病人群中，依靠
辅助生殖技术来实现孕育的比例逐年上升。国内辅助生殖服务市场 2018 年 252
亿元，市场需求迫切。目前，注射黄体酮仍然是辅助生殖黄体支持最常用的给
药途径，黄体酮水溶性注射液副作用低且支持患者自行给药，尚未进入国内市
场，在国内市场前景广。本产品生产过程简单、成本低、使用方便、稳定性好、
患者注射疼痛度低等优势，为黄体酮注射治疗提供新的市场方向。
目前进度
已完成处方工艺、质量、稳定性等临床前药学研究内容。
187.叶黄素原位凝胶眼药水（化学药品注册分类 3）
适应症
视网膜色素变性，糖尿病视网膜病，视网膜炎色素沉着，出血性和高血压
视网膜病，以及黄斑退化等。
项目简介
叶黄素原位凝胶眼药水采用眼部原位胶化给药系统，将药物以水溶液的形
式给药，在滴入结膜囊内时，受到温度、pH 或离子强度的影响，迅速形成凝
胶。这种给药系统具有给药准确、方便，患者依从性好的特点，同时可提高药
物的眼局部生物利用度。
项目知识产权状况
申请发明专利《一种叶黄素原位凝胶眼药水的制备方法》
生产使用条件
采用硼酸盐做缓冲液，pH 值达 6 左右，并与泪液等渗，配制后过滤灭菌，
无菌分装。符合新版 GMP 标准。
市场及经济效益预测
国内市场上暂无叶黄素原位凝胶眼药水，在白内障等眼部疾病方面，其效
果明显，市场前景潜力巨大。瑞士 Similasan 公司现有叶黄素滴眼液用于治疗
第206页
180
白内障。
目前进度
已完成叶黄素原料研究、眼药水处方及制备工艺研究；正在进行眼药水药
效学、质量标准研究。
188.盐酸西那卡塞合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
主要用于继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗。
项目简介
盐酸西那卡塞（Cinacalcet Hydrochloride）是第 2 代钙受体激动剂，化
学名为 N-[(R)-1- (1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-胺盐酸盐。该
药由美国 NPS Pharmaceuticals 制药公司研发。美国 FDA 于 2004 年 3 月 8 日
批准 Amgen 公司（NPS 制药公司该产品的许可权受让人）生产的盐酸西那卡塞
上市，商品名为 Sensipar；该药通过激活甲状旁腺细胞上的 CaSR 受体来抑制
PTH 的分泌，主要用于继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗。盐酸西那卡塞分子
结构中含有一个手性原子，其 R 型异构体的药效是其 S 型异构体的 1000 倍。
临床研究表明，该药对因慢性肾脏病而接受透析的 SHPT 患者具有较好的
治疗效果。此外，该药还有良好的耐受性和安全性和以及服用方便等特点。盐
酸西那卡塞于 2014 年 9 月 13 日在中国上市，商品名为盖平，其化合物专利于
2018 年到期，因此对其合成工艺的研究具有重要的经济效益和社会意义。
原工艺主要存在的问题：
1）在文献报道的 5 条合成路线中存在席夫碱、酰胺键以及分子中双键的
还原，使用的还原试剂氰基硼氢化钠以及三氟化硼乙醚溶液都是剧毒品，不适
合于工业化生产；使用氢气/钯碳作为还原剂后处理操作较为繁琐，价格相对
较高；
2）在西那卡塞的成盐过程，所有合成路线均使用干燥氯化氢气体，不利
于工业化生产；
3）文献报道的 5 条合成路线收率较低，总收率最高的只有 35.0%。
设计的合成路线主要创新点：
1）通过对文献报道的盐酸西那卡塞合成路线进行分析，设计了一条适用
第207页
181
于工业化生产的合成路线，并对设计的合成路线进行优化和选择，最终我们得
到了一天操作简单、收率较高、绿色环保并适用于工业化大生产的合成路线。
该路线以三氟甲基苯丙酸为原料，经酯化、还原、甲基磺酰化、胺化、成盐反
应得盐酸西那卡塞，反应总收率为 63.1%，远远高于文献收率（35%）；
2）通过对合成工艺进行优化，在西那卡塞的合成过程中，我们选择纯化
水作为反应溶剂，降低了成本，提高了反应收率，更加绿色化。而且在反应后，
不经处理直接将西那卡塞成盐，将文献报道的两步反应缩减为一步，提高了产
品收率和纯度，简化了操作，降低了成本，更适合工业化生产。
3）在完成了实验室小试以后，为了进一步证明该工艺的可行性，我们进
行了盐酸西那卡塞的工业化放大试验。采用 500L 反应罐连续进行 3 批试验，
并将所得产品送检，检测结果显示，所得产品全部满足产品质量研究，产品纯
度高于 99.8%，所用杂质都控制在 0.05%以下，充分证明了该工艺的可行性。
189.左乙拉西坦合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
广谱抗癫痫药
项目简介
左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV，商品名 Keppra)是吡拉西坦的类似物，
属于第二代乙酰胆碱激动剂。1999 年左乙拉西坦由美国 FDA 批准后，首先在
美国成功上市，先后在英国、德国、意大利等主要欧盟国家推向市场。2007
年 3 月在中国上市，商品名为开普兰。2012 年 1 月 25 日，美国 FDA 又批准左
乙拉西坦片剂和口服剂上市。左乙拉西坦因具有广谱抗癫痫药(AEDs)的特点，
成功运用于添加治疗成人及儿童的癫痫部分性发作或继发全面发作，还可以单
药治疗癫痫的部分性发作或继发全面发作，包括肌阵挛癫痫、青少年肌阵挛癫
痫以及其他全面发作性癫痫，特别是在难治性局灶性癫痫发作方面，显示出左
乙拉西坦处理难治性癫痫的优势。
设计的合成路线主要创新点：
1）采用一锅法合成，对加料方式和后处理方法进行优化，总收率为 65%，
远远高于文献报道的 40%；
2）用 1 吨的反应罐连续进行了 7 批放大实验，产品质量全部合格；
3）反应溶剂无需干燥处理，简化了操作，降低了成本；
第208页
182
4）对消旋化的机理进行了深入的研究，通过控制反应条件，控制副产物
的生成。
190.拉呋替丁合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
主要用于胃和十二指肠溃疡的治疗
项目简介
拉呋替丁（Lafutidine），是由日本大鹏(Taiho)公司和富士(Fujirebio)
公司联合研发的第二代 H2受体拮抗剂。该药于 2000 年 4 月首先在日本上市 ,
商品名分别为 Protecadin 和 Storga。该药通过阻断组胺 H2受体减少胃酸分泌、
促进胃黏膜再生、增加胃黏膜血流量以及增加胃黏液等机制发挥抗消化性溃疡
作用。主要用于胃和十二指肠溃疡的治疗，它能够抑制组胺、胃泌素、乌拉坦
刺激的胃酸分泌，减少胃酸的基础分泌量，具有独特的胃保护作用。与其它
H2受体拮抗剂相比，该药对 H2受体的阻断作用更有效、持久，抗胃酸分泌作用
更强等特点。拉呋替丁作为第二代 H2受体拮抗剂，具有起效快、用药剂量小、
疗效好、安全可靠和作用持久等优点，且其治疗成本较低。
设计的合成路线主要创新点：
1） 在查阅大量文献的基础上通过对拉呋替丁的合成路线进行分析，选择
的合成路线为以 2-氨基-4 哌啶甲基为起始原料，经亲核取代、脱 THP 保护、
氯代、Gabriel 反应、胺解等得到目标化合物拉呋替丁，并对合成路线进行了
优化和选择。与文献报道的合成路线相比，该路线操作简单，总收率达到了
45%（文献收率仅为 28%）。拉呋替丁的结构经质谱和核磁确证；
2） 对合成过程中存在的主要杂质进行了深入研究，通过制备液相将该杂
质进行分离并经结构确证证实为二氢拉呋替丁。为了能有效控制反应过程中该
杂质的生成，对该杂质产生的机理进行了深入研究，根据该杂质产生的机理，
将“自杀式物质”应用到肼解反应过程中；
3）通过对常见末端烯烃与顺式二亚胺发生还原反应的反应能垒以及末端
烯烃自身理化性质进行比较，最终我们选择了 1-己烯作为“自杀式物质”并
将其用于拉呋替丁的合成过程中，使产品中二氢拉呋替丁的含量从 1.5%降低
到 0.05%以下；
4） 为了进一步证实该方法的可行性，在完成实验室研究以后进行了工业
第209页
183
化中试放大试验，所得 5 批产品通过高效液相检测，产品中二氢拉呋替丁的含
量全部在 0.05%以下，符合产品质量要求，从而更有效的证明了该方法在工业
化生产中的可行性。
191.利伐沙班合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的
形成。
项目简介
利伐沙班(商品名 Xarelto)是由德国拜耳公司(Bayer)研发的口服Ⅹa
因子抑制剂，已于 2007 年底完成了欧洲上市报批，2008 年完成在美国的上市
报批，并于 2008 年 9 月 16 日和 10 月 1 日分别在加拿大和欧盟获准上市。2009
年 6 月 19 日利伐沙班获得国家食品药品监督管理局批准在中国上市，2010 年
获得了 FDA 的批准在美国上市，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉
血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。
设计的合成路线主要创新点：
1）改进后的合成工艺共 10 步反应，总收率达到了 35.4%，平均每步的收
率都达到了 90%以上。经过该合成方法合成的终产品奥美沙坦酯纯度达到了
99.89%，单杂小于 1‰，符合工艺要求。
2）对利伐沙班的杂质进行了研究，共合成了 8 种该条利伐沙班工艺路线
中可能生成的杂质，并对其进行了结构鉴定，这些杂质的合成和鉴定对利伐沙
班终产品质量标准的确定有着重要的意义。
3）利伐沙班的 S 异构体的药理作用远大于 R 异构体，其光学纯度会影响
利伐沙班的药理活性，因此对利伐沙班 R 异构体的质量控制有着重要的意义。
我们用直接购买的(R)-N-缩水甘油邻苯二甲酰与 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮
为起始原料，通过一系列的反应最终获得利伐沙班的 R 异构体。
192.盐酸莫西沙星合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
第四代喹诺酮类抗生素
第210页
184
项目简介
盐酸莫西沙星，商品名拜复乐（Avelox），是由德国拜耳公司开发的第四
代喹诺酮类抗生素，于 1988 年获得专利授权，并于 1999 年获准在美国用于慢
性支气管炎、急性鼻窦炎和急性加重的社区获得性肺炎等呼吸道感染的静脉和
口服治疗。先灵葆雅（现为默克公司）于 2001 年将该药用于口服和静脉注射
治疗无并发症的皮肤感染，2003 年用于治疗因青霉素耐药和多重耐药引起的
肺炎链球菌感染。2000 年 7 月，爱尔康获得了拜耳开发、生产和销售莫西沙
星滴剂的独家全球许可证，并于 2003 年将莫西沙星用于局部治疗和预防眼部
感染，例如细菌性结膜炎。莫西沙星片剂（400 mg）于 2002 年在中国上市，
莫西沙星氯化钠注射液于 2004 年上市。
莫西沙星与前三代抗感染药物相比，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌
氧菌等常见病原菌的抗菌活性更强，同时具有安全性高、耐药率低的优势。盐
酸莫西沙星注射液主要用于治疗成人敏感细菌所引起的感染，包括社区获得性
肺炎、急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、复杂性腹腔内感染、皮肤
和皮肤组织感染等。与克拉霉素、头孢呋辛、左氧氟沙星临床对照，在抗感染
方面具有更大的优势，抗革兰阳性菌的活性约比环丙沙星强 4 倍。
改进后的工艺在不改变原有使用原料的基础上具有以下优点：
1）收率和产品纯度均有显著提高。使用传统的三乙胺时偶联反应收率为
87.8%，所得盐酸莫西沙星粗品纯度 98.77%。一次精制后纯度达到 99.79%，最
大单杂 0.14%（N-甲基莫西沙星），需二次精制后产品纯度方可满足质量标准
（单杂低于 0.1%），总收率为 66.7%。
使用捕获 HF 的试剂时，偶联反应收率提高到 91.8%，莫西沙星粗品纯度
即可达到 99.9%以上，精制后纯度最高达到 99.99%，减少了一次精制步骤，总
收率提高到 80.1%，相较三乙胺法收率提升 20%（三乙胺法盐酸莫西沙星成本
≥2000 元/公斤）。
2）工艺操作得到简化。原工艺乙腈蒸干后置换为乙醇，再用浓盐酸处理
得到盐酸莫西沙星，新工艺无需蒸干乙腈后置换溶剂为乙醇，可原位处理生成
盐酸莫西沙星（固体形式析出），减少了操作步骤。
3）成本降低。三乙胺的工业品价格为每公斤 11 元（吨价单价），生产 1
公斤莫西沙星需要 0.35 公斤。捕获 HF 的试剂的成本为每公斤 70 元（吨价单
价），生产 1 公斤莫西沙星需要 0.6 公斤。由于原料试剂价格存在波动，按照
第211页
185
当前大货价格进行成本初步核算，采用我们开发的新方法每公斤成本降低 300
元。
4）环保优势明显。由于减少一步精制操作，同时会带来三废的显著减少，
废水处理成本也会降低，新方法具有明显的环保优势。
193.右兰索拉唑合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
用于各种程度的糜烂性食管炎的治疗、糜烂性食管炎愈合期的维持治疗以
及非糜烂性胃食管反流病的烧心症状的控制。
项目简介
右兰索拉唑是兰索拉唑的 R-异构体，是 Takeda Pharmaceuticals 公司研
发的第二个以单一异构体存在的质子泵抑制剂，于 2009 年在美国上市。用于
各种程度的糜烂性食管炎的治疗、糜烂性食管炎愈合期的维持治疗以及非糜烂
性胃食管反流病的烧心症状的控制。R-异构体比 S-异构体代谢速度慢，可以
较长的作用于人体内，消除速率较低，药效更持久。因此，右兰索拉唑药效明
显优于 S-异构体和兰索拉唑消旋体。
在已上市的手性质子泵抑制剂合成工艺的研究中，右兰索拉唑的合成难度
较大，很难得到纯度较好的产品。我们以右兰索拉唑为目标产物，对其合成工
艺进行研究。其研究结果，可以应用到其他手性质子泵抑制剂，或手性亚砜类
化合物的合成中。目前，制备右兰索拉唑的方法有消旋体拆分法和硫醚不对称
氧化法。消旋体拆分法不但操作较为繁琐且收率低，不适合工业化生产要求。
2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基硫基-1H-苯并咪唑（兰索拉唑
硫醚）不对称氧化是目前制备右兰索拉唑最常用的方法。
合成工艺主要优点：
1）本项目对右兰索拉唑的合成方法进行了对比，确定以 Kagan 不对称氧
化兰索拉唑硫醚来制备右兰索拉唑，在该反应中存在硫醚、亚砜和砜的动态关
系。为了得到符合“欧洲药典”和“美国药典”标准的高纯度产品，关键在于
对反应终点的控制。为了精准控制反应终点，采用了在线红外技术对 Kagan
不对称氧化反应进程进行了研究。为获得理想的控制关键数据，采用理论计算
在复杂体系中寻找组分的特征吸收峰，并采用二阶导数处理红外光谱，提高其
第212页
186
分辨率和分离重叠峰，在吸收峰强度较弱和吸收峰重叠严重的体系中获得理想
的数据，准确判断出合适的反应终点。得到了纯度符合“欧洲药典”和“美国
药典”标准的产品，并放大至了公斤级。
2）对所合成的右兰索拉唑的多晶型进行了研究，得到了两种不同晶型的
产品。
3）对右兰索拉唑的水分含量进行了研究，在以二氯甲烷为溶剂的体系中
加入无水硫酸镁的除水效果较好，经处理后水分含量由 7%降至 0.3%以下，符
合欧洲药典质量标准对兰索拉唑水分含量的规定。
4)用量子化学模拟了(R)/(S)-兰索拉唑的理论 ECD 光谱，与右兰索拉唑的
实验 ECD 光谱对比后确定了右兰索拉唑的绝对构型为 R 型。
5)研究兰索拉唑各个构象的静态偶极矩与 ECD 的关系发现构象与 Cotton
效应之间具有类螺旋规律。其中P螺旋型的构象在267 nm处为正Cotton效应，
在 228 nm 处为负 Cotton 效应。M 螺旋型的构象有相反 Cotton 效应，即在 267
nm 处为负的 Cotton 效应，在 228 nm 处为正的 Cotton 效应。该规律被证实适
用于其它手性质子泵抑制剂。
194.维拉左酮合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
用于治疗成年人中重度抑郁症。
项目简介
维拉左酮是由美国 Trovis Pharmaceuticals LLC 公司开发的一种具有双
重作用的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和 5-HT1A 受体部分激动剂，
于 2011 年 1 月 21 日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治
疗成年人中重度抑郁症。
在现有的维拉左酮合成工艺中，5-氰基吲哚常作为起始原料，经多步反应
得到原料药维拉左酮，但 5-氰基吲哚价格昂贵，且多步反应杂质较多不易控
制产品质量。有文献报道使用ε-己内酯为起始原料，经四步反应可生产得到
维拉左酮，ε-己内酯价格便宜，反应步骤短，但文献报道的合成方法条件苛
刻，不适于工业生产使用，本项目以ε-己内酯为起始原料，经过多步改进与
优化，设计得到一条全新的绿色、经济、适合工业生产使用的维拉左酮合成路
第213页
187
线。
合成工艺主要创新点：
1）本项目对维拉左酮的合成路线进行筛选与考察，抛弃了传统的以价格
昂贵的 5-氰基吲哚为起始原料的常规合成路线，创新性的以ε-己内酯为起始
原料，并且将 Fischer 吲哚合成反应进行拆分与优化，得到了一条收率高、价
格便宜、更适合工业生产使用的维拉左酮合成路线。
2）将 DILBAL-H 的还原反应由常规的-78℃反应条件，利用连续流动化学
技术将反应温度提高至-25℃，反应条件更容易在工业生产中实现。
3）将 Fischer 吲哚合成反应由传统的一锅法拆分成两步，提高了反应总
收率，减少了杂质的生成。
195.他唑巴坦合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
β-内酰胺酶抑制剂
项目简介
他唑巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂。1992 年与哌拉西林联用经 FDA 批准
在美国上市。虽然它本身的抗菌活性很小，但它可以抑制细菌β-内酰胺酶的
活性，防止细菌水解β-内酰胺类抗生素。由于其毒性低，活性强，已开发出
多种与其他β-内酰胺类抗生素的联合应用并且已广泛应用于临床。
由于上市时间久，他唑巴坦合成工艺技术已较成熟，但其合成路线仍然较
长，收率偏低是其缺点，本课题组在之前工作的基础上，利用连续流动化学技
术，对工业生产中使用的他唑巴坦路线进行更新与优化。连续流动化学依靠其
快速、精准、强效的混合效果以及可连续性的特点，目前已逐渐应用于制药领
域工业生产中。
本项目优点：
1）本课题利用连续流动化学技术，将第一步重氮化反应连续流动进行，
避免了重氮化反应过程中的危险性。将第二步反应羧基的保护与第三步硫醚的
氧化反应连续流动进行，并且利用过氧乙酸替代常规生产中所使用的其他催化
剂，提高了反应的安全性，提高生产效率。利用连续流动原位制备过氧乙酸溶
液，避免了其生产、储存过程中的危险性。
2）将前三步反应以及过氧乙酸的制备连续在微反应器中进行，可提高生
第214页
188
产效率，缩短生产时间，提高生产的安全性，降低 PMI。
3）将最后一步反应脱除羧基保护也利用连续流动技术进行优化，提高反
应收率，减少杂质的生成。
196.盐酸坦洛新合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
用于前列腺肥大（BPH）和因它引起的后尿道综合征（LUTS）的治疗。
项目简介
临床上用于前列腺肥大（BPH）和因它引起的后尿道综合征（LUTS）的治
疗，多以使用α1肾上腺素受体拮抗剂。α1肾上腺素受体又分为α1A、α1B、α
1D三个亚型。其中α1A亚型可以调节前列腺平滑肌收缩引起 PBH，而α1D亚型调
节膀胱内平滑肌收缩是引起 LUTS 的又一重要因素。只有拮抗α1A和α1D肾上腺
素受体才能真正治疗 BPH 和 LUTS。但使用大多α1肾上腺素受体拮抗剂药物，
则因为拮抗α1B-肾上腺素受体，而产生血管容量变化的副作用。
盐酸坦洛新是第一个对α1A和α1D肾上腺素受体选择性的抑制剂，动物实验
和临床试验都证明可明显缓解 LUTS，增大最大尿流速(Qmax)，对血容量没有影
响。
我们对盐酸坦洛新已报道的合成路线进行综合分析，选择较为适合工业生
产的合成路线，进行试验优化，得到了较为理想的技术路线。具有反应条件温
和，操作简便、原料易得等适合工业化的特点。特别是利用以工业生产的
R-(＋)-α-苯乙胺，经过光学诱导催化氢化和氢解两步，得到光学活性中间体
R-（-）-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，光学纯度>99.8%。解决了盐酸
坦洛新制备的技术关键问题。本方法以茴香醛作起始原料，经 12 步合成反应，
制得盐酸坦洛新，总收率 4.5％。
合成工艺主要优点：
1）通过对盐酸坦洛新合成路线的综合分析，选择了一条最简便可行的反
应路线。同源文献相比，操作简化，收率提高。
2)使用光学诱导的方法，不对称合成单一光学活性中间体，光学纯度＝
99.8％，收率 58％。
3)研究的新型 Raney Ni 催化剂，使其较普通催化剂催化效率大大提高。
将反应时间缩短为原先的一半。
第215页
189
4)为进一步考察产品质量，我们合成了 R-（＋）盐酸坦洛新的对映体和
盐酸坦洛新消旋体。结构经 1
H-核磁、13C-核磁、质谱、红外进行了结构确证。
并以毛细管电泳检测了光学纯度。
197.埃索美拉唑钠合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
用于胃食管反流性疾病(GERD)－糜烂性反流性食管炎的治疗等。
项目简介
埃索美拉唑是奥美拉唑的 S-旋光异构体, 是全球首个异构体质子泵抑制
剂(PPI), 通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和
药物研究证实: 其维持胃内 pH>4 的时间更长, 抑酸效率更高, 疗效优于前两
代 PPI，个体差异小。作为新一代 PPI, 现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关
疾病。
原工艺存在的主要问题：
1）如何控制硫醚氧化过程中杂质砜的生成（杂质限度 0.2%）？
2）在成盐过程中如何确定加入氢氧化钠的量？
3）如何选择结晶溶剂？
合成工艺主要优点：
1）采用创新性方法控制硫醚氧化过程中杂质砜的生成，所得产品通过质
量检测，杂质砜的含量都控制在 0.02%以下（杂质限度 0.2%）；
2）采用创新的方法对成盐过程中氢氧化钠的量进行控制；
3）在实验室完成埃索美拉唑钠合成工艺小试和中试研究以后，为了进一
步验证我们工艺的可行性，我们进行了埃索美拉唑钠的工业化放大试验，我们
用 500L 的反应罐连续进行了 3 批放大试验，所得产品质量全部合格。
198.盐酸头孢卡品匹酯合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
主要适用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体
炎等；中耳炎；鼻窦炎；尿路感染如淋病、肾盂肾炎、膀胱炎；皮肤与皮肤组
织感染等；胆道感染等。
项目简介
第216页
190
1）通过对路线进行优化所得产品中所含杂质的限度都控制在 0.05%以下
（相关杂质的限度标准为:相对保留时间为 1.5 和 1.7 的杂质限度为 0.2%，其
它未知杂质为 0.1%，总杂为 1.5%；）。按照原工艺所得产品通过高效液相检测，
在相对保留时间为0.7左右，未知杂质的含量为0.1%（未知杂质的限度为0.1%）
左右，通过多次纯化，该杂质的含量依然为 0.1%左右；
2）文献报道的盐酸头孢卡品匹酯的操作较为繁琐，收率较低，尽管相关
杂质含量都控制在杂质限度以下，但是杂质含量与限度较近，在工业化中试及
放大实验中都存在较大风险，因此必须对合成过程进行有效优化，降低产品中
相关杂质的含量；
3）该合成工艺对反应过程中溶液 pH 和温度要求较高，因此选择合适的反
应温度和 pH 至关重要。
199.头孢妥仑匹酯合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
临床用于敏感菌引起的皮肤感染、乳腺炎、肛周脓肿、泌尿生殖系统感染、
胆囊炎、胆管炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周炎、睑腺炎、泪囊炎、咽喉炎、扁桃
体炎、急慢性支气管炎等。
项目简介
1）根据文献报道路线所得产品通过高效液相检测，在相对保留时间为
0.95 左右，未知杂质的含量为 0.1%（限度为 0.1%）左右，通过多次纯化，该
杂质的含量依然为 0.1%左右；难以去除；尽管相关杂质含量控制在杂质限度
以下，但是杂质含量与限度较近，在工业化中试及放大实验中都存在较大风险，
因此必须对合成过程进行有效优化。通过对反应条件不断优化和选择，最终所
得产品中所有杂质的含量都控制在 0.05%以下，远远小于杂质限度；
2）该合成工艺对反应过程中溶液 pH 和温度要求较高，因此选择合适的反
应温度和 pH 至关重要。
200.甲磺酸奥希替尼的合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
治疗 T790M 突变的、晚期非小细胞肺癌的药物
项目简介
第217页
191
甲磺酸奥希替尼是一种可口服的不可逆EGFR 抑制剂，其可以有效对抗
患者因基因突变产生的耐药性，也是国内批准的第一个用于治疗T790M 突变
的、晚期非小细胞肺癌的药物，其可以与EGFR 不可逆的结合，还可以诱导
细胞凋亡，通过抑制EGFR 下游通路来调控细胞周期，克服了第一代、第二
代EGFR-TKI 的耐药性与选择性差等缺点，解决了非小细胞患者因基因突变
产生的耐药性问题，对肺癌的靶向治疗具有重大意义。
项目知识产权状况
自有路线，可避开原研的专利，可联合申请专利。
市场及经济效益预测
鉴于非小细胞肺癌患者服用其他EGFR-TK 抑制剂类药物会产生耐药性，
而甲磺酸奥希替尼尼具有非常优秀的疗效，FDA 率先批准甲磺酸奥希替尼的
上市申请，随后短时间内其他各国包括中国也迅速批准上市，由此可见其疗效
之明显和临床对其之需求，且甲磺酸奥希替尼尼自上市以来销售额不断增加，
2016 年全球销售额突破4.23 亿美元。2017 年获得了中国上市许可，成功扩
大了其销售市场，汤森路透曾预测甲磺酸奥希替尼尼在2019 年销售额为7.6
亿美元，市场前景非常广阔。
目前进度
合成路线所用原料均廉价易得，每步反应的杂质极少，省去了很多提纯步
骤，后处理操作简单，反应容易控制，为工业化生产奠定了一定的基础。
201.硝酸奥昔康唑的合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
临床上用于治疗由皮真菌、酵母菌及其它真菌引起的皮肤、指（趾）甲感
染、由酵母菌（如念珠菌等）和革兰氏阳性细菌引起的阴道感染和继发性感染。
项目简介
奥昔康唑外用制剂在美国、欧洲、日本等多个国家上市。美国上市制剂为
1%（以奥昔康唑计）OXISTAT 乳膏、洗剂；日本已上市制剂为 OKINAZOLE 软膏
剂、溶液剂。
本品为局部给药、局部起效品种。
项目知识产权状况
第218页
192
该药的化合物专利已经到期，目前世界范围位内共有 8 篇专利，其中中国
专利 2 篇，内容均为制剂专利，原料药不存在专利问题。
市场及经济效益预测
国内外外用抗真菌药物市场广泛、特别是“灰指甲病”需求量较大、效益
可观。
目前进度
在综合有关文献的基础上，自行设计了硝酸奥昔康唑的合成路线。通过新
路线合成了硝酸奥昔康唑, 其工艺的特点是原料来源方便、路线简洁、反应条
件温和、操作方便、收率提高，适于工业化生产。
202.卡培他宾的合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
肿瘤
项目简介
卡培他宾为罗氏公司开发的产品，于 2005 年 6 月在美国上市，用于 Dukes
C 直肠癌(已经扩散到淋巴结的癌症)的辅助治疗；2006 年 7 月在欧洲药品局通
知罗氏公司，已接受有关口服癌症药物希罗达(Xeloda)与另一种化疗方法顺铂
联合用于新适用症晚期胃癌的申请。与以往的嘧啶类抗癌药物不同，卡培他宾
可以通过口服给药，而以往的嘧啶类抗癌药物只能通过注射给药。
项目知识产权状况
该药目前在国内尚无申报和生产，不存在专利问题。
市场及经济效益预测
2020 年该药的销售额约 23 亿瑞士法郎，该药目前在国内尚申报，国内
需求较大，一旦投产必将取得较好的经济效益。
目前进度
对卡培他宾合成路线进行了详细的工艺研究，卡培他宾的总收率为 16.4%；
用相转移催化法合成了关键中间体(3)，得到了单一的单酰化产物，收率为 25%。
未反应的 5-氟胞嘧啶可以滤除后将其回收套用，未反应的氯甲酸正戊酯可以
将滤液分液后回收套用。用重结晶法替代了文献报道的柱层析法简化了操作，
同时通过将反应中昂贵的碘代试剂用价格低廉的其他卤代试剂代替，降低了
5-去氧-1,2,3-三-O-乙酰基-D-核糖的合成成本。对溴代试剂的用量和反应时
第219页
193
间进行了工艺优化，使溴代试剂用量减少一半，而产率提高了 4%，使这条路
线更加适用于工业生产。
203.恩格列净的合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
糖尿病
项目简介
恩格列净作为一种 SGLT2 抑制剂类抗糖尿病药物，由勃林格殷格翰和礼
来公司共同研发，于 2014 年经 FDA 批准在美国上市。该药物除了具有良好的
降血糖疗效，还可以有效地降低血脂、尿酸和血压，减轻患者体重，保护心血
管系统，有望成为第一个改善射血分数保留型心衰患者的预后药物，具有良好
的市场前景。
项目知识产权状况
2020 年 8 月，其核心化合物中国专利全部到期。自有新工艺路线，已经
申请专利。
市场及经济效益预测
2021 年 11 月，10 mg 规格恩格列净补充新药申请获 FDA 授予优先审评
资格，有望成为射血分数保留型心衰首药，是唯一一个临床证明能够改善射血
分数保留型心衰患者的预后药物。恩格列净 2019 年全球销售额高达 30 亿美
元，需求量较大、效益可观。
目前进度
自行设计了全新合成工艺，以全苄基保护葡萄糖酸内酯为起始原料，该合
成路线总收率达到 25%，避免了糖苷键形成的苛刻条件，以廉价的单质镁代替
了异丙基氯化镁氯化锂络合物。该路线其他中间体的合成，操作简单，试剂廉
价易得，具有成本优势。此外，这个新路线具有普适性和示范性，对其他“列
净”类降糖药物也适用。
204.非戈替尼（Filgotinib）的合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
类风湿性关节炎
项目简介
第220页
194
Filgotinib 是一种口服、ATP 竞争性、可逆的 JAK1 抑制剂，由 Galapagos
NV 和 Gilead Science 开发，于 2020 年 12 月在日本、英国、欧盟等地被批准
用于治疗患有中度至重度类风湿性关节炎且对一种或多种疾病修饰抗风湿药
物应答不足或不耐受的成人患者。并且在使用方面，Filgotinib 既可作为单
药治疗，也可以与甲氨蝶呤等联合使用。
项目知识产权状况
自有新工艺路线，已经申请专利。
市场及经济效益预测
Filgotinib 作为继 Tofacitinib 后最有潜力的 JAK 抑制剂，相比较其他
的 JAK 抑制剂拥有更高的有效性、安全性为类风湿性关节炎患者提供了一个新
的选择，具有广阔的市场前景。Filgotinib 已在日本、英国、欧盟等地已上
市，但是未在国内上市，需求量较大、效益可观。
目前进度
以提高收率、降低成本、环境友好为目标，设计了两条 Filgotinib 的合
成路线，并进行了详细的合成工艺条件考察。优化后的合成工艺具有原料廉价
易得、反应条件温和、后处理操作简单、环境友好等优势，适合工业化大规模
生产。
205.达克替尼的合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
肿瘤
项目简介
达克替尼（Dacomitinib）由美国辉瑞公司与 SFJ Pharmaceuticals 公司
联合研制，于 2018 年 9 月获美国 FDA 批准在美国上市（商品名：Vizimpro），
2019 年 6 月在中国上市。它是一种泛人类表皮生长因子受体（pan-EGFR）抑
制剂，主要用于肿瘤一线化疗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展后的患者。
项目知识产权状况
自有新工艺路线，已经申请专利。
市场及经济效益预测
达克替尼作为一种泛人类表皮生长因子受体（pan-EGFR）抑制剂，用于肿
瘤一线化疗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展后的患者，二线治疗非小细
第221页
195
胞肺癌，已在我国上市，需求量较大、效益可观。
目前进度
自行设计了两条达克替尼的合成路线，并进行了详细的合成工艺条件考察。
优化后的合成工艺具有原料廉价易得、反应条件温和、后处理操作简单、环境
友好等优势，适合工业化大规模生产。
206.维格列汀原料及片（化学药品注册分类 4）
适应症
II 型糖尿病
项目简介
维格列汀（vildagliptin）是一种具有选择性、竞争性、可逆的 DPP-4 抑制
剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)是维持体
内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。II 型糖尿病患者 GIP 的促
胰岛素分泌作用受损，仅有 GLP-l 能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于
胰岛 B 细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP-1 还可抑制胰高 fliL 糖素
的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP-4 与蛋白结合存在于
许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其
能通过水解 GLP-1 的 N 端第 2 位丙氨酸迅速使其失活。
维格列汀由诺华制药原研，是一种具有选择性、竞争性、可逆的 DPP-4
抑制剂，于 2007 年 9 月 28 日获得欧盟委员会批准，在 27 个欧盟国家及挪威
和冰岛上市，我国在 2011 年 8 月进口。
维格列汀是一种高选择性底物样酶抑制剂，更彻底抑制 DPP-4 酶活性，
与竞争性抑制剂（如：西格列汀）相比可获得更多的活性 GLP-1。维格列汀与
DPP-4 催化位点共价结合，作用迅速，缓慢解离，因而可快速持久提高体内活
性 GLP-1 水平，有效覆盖餐时和空腹时段，更有利于患者 HbA1c 水平达标。
由于维格列汀独特的作用机制，其降糖效果显着，且为葡萄糖浓度依赖性降糖，
因此低血糖少，不增加体重，更安全。维格列汀同时改善 α、β 细胞功能，促
进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，改善胰岛素抵抗，可解决 II 型糖尿病
的多重病理生理缺陷。
维格列汀在联合用药方面也很有优势，其与二甲双胍的复方制剂已经在国
外上市。通过大规模的临床试验，显示维格列汀与二甲双胍联用具有协同作用，
第222页
196
疗效增强，不良反应却非常低。
项目知识产权状况
诺华制药申请的中国化合物专利 2019 年 12 月 9 日到期。
市场及经济效益预测
糖尿病是一种世界性的流行性疾病，其患病率日益增高，据 WHO 的估计，
目前全球已有糖尿病患者 1.75 亿左右，至 2025 年将达 3 亿。中国糖尿病患病
率亦在急剧增高，从 20 世纪 80 年代至 90 年代中期增加了 4～5 倍，据估计现
已有糖尿病患者三四千万。我国属糖尿病患病大国，目前世界排名第二，防治
糖尿病的任务非常的艰巨，降糖药物的市场是非常大的。
目前进度
完成合成制剂工艺小试放大，正在进行稳定性研究，稳定性良好。
207.达沙替尼原料及片（化学药品注册分类 4）
适应症
适用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢
性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年
患者。
项目简介
达沙替尼(Dasatinib/Sprycel)属于多酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 BCR-ABL、
SRC 家族(SRC、LCK、YES、FYN)、c-KIT、EPHA2 和 PDGFRS 等激酶。在
体外，本品对多种不同的伊马替尼敏感或耐药的白血病细胞株有活性，可抑制
BCR-ABL 来表达的 CML 和 ALL 细胞株的生长用于已经治疗，包括甲磺酸伊
马替尼(Imatinib mesylate/Gleevec)耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病
期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。同时，
FDA 也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色
体阳性的急性成淋巴细胞性白血病成人患者。在已批准上市的药物中，达沙替
尼是第一种能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶 Abl 的口服化疗药。
达沙替尼由最早由百时美施贵宝公司研发，2006 年 6 月 29 日在美国获准
上市, 2006 年 11 月获得欧盟委员会批准上市。目前达沙替尼片已在 64 个国家
获得上市批准。2022 年 11 月鲁南制药集团研制的仿制品种获批。
项目知识产权状况
第223页
197
百时美施贵宝公司申请化合物专利 WO2000062778/CN1348370（驳回）
2026 年到期。
市场及经济效益预测
慢性髓细胞白血病是我国慢性白血病的主要病种，约占慢性白血病的 70%，
而西方国家则仅占慢性白血病的 30%左右。本病主要见于成人，随年龄增长
而发病增多，也是老年人白血病的主要病种。据统计，2013 年，百时美施贵
宝的达沙替尼在全球销量达到 12.80 亿美元，同比增长 26%，增长势头稳定。
目前进度
完成合成制剂工艺小试放大，正在进行稳定性研究，稳定性良好。
208.艾普拉唑钠合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
消化性溃疡
项目简介
艾普拉唑(Ilaprazole)原名依立拉唑，2004 由国家药典会改名为艾普拉
唑，是由韩国一洋制药株式会社研制、丽珠医药有限公司开发上市的具有苯并
咪唑类结构的质子泵抑制剂，广泛地用于与各种酸相关的消化道疾病，与其它
质子泵抑制剂相比，艾普拉唑具有抗酸活性最强、治疗无个体差异、夜间控制
酸能力更强等优点，有望成为质子泵抑制剂市场中核心产品。
艾普拉唑的主要药理作用为抑酸、促进溃疡愈合，用于治疗十二指肠溃疡、
胃溃疡、反流性食管炎等疾病。艾普拉唑虽在结构上与奥美拉唑等类似，但在
苯并咪唑环上用吡咯环取代氢，在吡啶环上用氢替代甲基，这样的特殊结构使
其能有效的降低胃酸分泌，近来研究显示艾普拉唑抑酸作用更强且作用时间更
长，具有较宽的治疗窗口以及更少的毒副作用，其成功上市是抗溃疡药物研究
领域的一项重大突破。
生产使用条件
具备抗溃疡药物及其制剂生产资质的制药企业
市场及经济效益预测
艾普拉唑一经上市就因其具有更高的疗效、耐受性好、不良反应少等特点
而受到了广大消费者的欢迎和认可。随着医学发展，在个体化用药的优势逐渐
显现，在其帮助下艾普拉唑的使用也将更加的安全、有效。而艾普拉唑注射剂
第224页
198
型(艾普拉唑钠)目前常被用于外科手术中作为应激性溃疡的预防手段，需求量
较大，因此其合成也成为近年来我国药学科研工作者的研究热点之一，该药物
工艺的实现具有良好的社会效益，将产生巨大的经济价值。
目前进度
目前已经完成实验室三批小试工艺，得到终产品艾普拉唑钠，反应总质量
收率为 79.6%，制备的终产品艾普拉唑钠总杂均低于 0.5%，产品纯度为 99.89%，
单杂低于 0.1%，符合申报条件。
209.吡拉西坦合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
适用于急、慢性脑血管病、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记
忆减退及轻、中度脑功能障碍。也可用于儿童智能发育迟缓。
项目简介
吡拉西坦（piracetam），商品名为脑复康，具有激活、保护和修复神经细
胞的作用，是作用于中枢神经系统的药物，常被称为“nootropic”（益智药），
是目前临床广泛应用的治疗脑病后遗症的药物及促智药，对多种原因所致的记
忆减退及轻、中度脑功能障碍、老年性痴呆、儿童智能发育迟缓等有明显的改
善记忆作用。还可以治疗一氧化碳，氰化钠、苯丙胺等中毒，改善产妇分娩期
缺氧状况等。其有抗物理因素、化学因素所致的脑功能损伤的作用；可以增强
记忆，提高学习能力；对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用。能促进脑内 ADP
转化为 ATP，改善脑内能量供应；可促进乙酰胆碱合成，增强神经兴奋的传导。
生产使用条件
具备脑部疾病药物及其制剂生产资质的制药企业。
市场及经济效益预测
随着世界性老年人口的不断增长，老年性痴呆病和脑功能衰退的发病率也
随之上升。因此人们对吡拉西坦这一类具有益智和促进思维活性的药物需求必
将增加；其次，研究表明脑复康还具有抗缺氧性能，并能增进脑功能的作用，
用它治疗智力衰退、健忘以及脑外伤患者取得了明显的效果。因此使用方便、
安全的吡拉西坦具有广大的市场前景，将产生良好的经济效益和社会效益。
目前进度
第225页
199
在综合有关文献的基础上，自行设计了吡拉西坦适合工业化生产的路线，
其工艺的优点是原料廉价易得、路线简洁、反应条件温和、操作方便、收率提
高。目前已经完成实验室小试工艺，所得产品通过高效液相色谱检测，产品质
量符合质量标准要求，样品纯度、单杂指标符合申报条件。
210.格隆溴铵原料及制剂（化学药品注册分类 4+3）
适应症
本品为季铵类抗胆碱药，片剂适用于胃及十二批肠溃疡、慢性胃炎、胃液
分泌过多等症。口服液用于治疗儿童慢性严重流涎。
项目简介
本品为乙酰胆碱受体的竞争性拮抗剂，具有抑制胃酸分泌及调节胃肠蠕动
的作用，同时还有比阿托品更强的抗唾液分泌作用，无中枢性抗胆碱活性，目
前国内己上市剂型为片剂，用于治疗胃及十二批肠溃疡、慢性胃炎、胃液分泌
过多等症。2010 年 7 月，美国 FDA 批准了盐野义制药公司开发的格隆溴铵口
服液，商品名 Curposa，用于治疗 3-16 岁儿童和青少年因大脑性麻痹等神经
病学疾病引起的慢性严重流涎。格隆溴铵作用于位于涎腺在内的某些外周组织
的乙酰胆碱受体，间接减少唾液产生量。一项Ш期、随机、双盲、安慰剂对照
试验结果显示，使用 Cuvposa 治疗可使 78%的儿童和青少年流涎患者的流涎达
到临床显著改善指标，它最常见的副反应是口干、便秘、面红、尿潴留和鼻充
血。
项目知识产权状况
本品的原料药及片剂由湖南洞庭药业股份有限公司生产，可作为化学药品
4 类仿制。本品口服液剂型存在用途专利保护，可在专利保护期内将其作为化
学药品 3 类展开临床前研究、临床研究及申报工作，在本品专利到期后作为非
专利药品上市。
生产使用条件
原料药制备中，所用原料国内均有工业化来源，制备工艺中无高温、高压、
深冷等反应条件，己完成中试工艺研究。
转让方式
可与企业共同开发。
第226页
200
211.吲哚菁绿原料及制剂（化学药品注册分类 4+4）
适应症
本品主要用于诊断各种肝脏疾病，了解肝脏的损害程度及其储备功能。用
于诊断肝硬化、肝纤维化、韧性肝炎、职业和药物中毒性肝病。
项目简介
作为目前 FDA 唯一批准的近红外诊断试剂，吲哚菁绿在美国、日本及欧
洲广泛使用，早于 1975 年已被美国药典收载，亦收录在《中国药典》。在国内
本品是临床上用于肝功能诊断的常规药物，医生用药习惯稳定，配套检测仪器
成熟，无同功能替代品。本品剂型为注射用冻干粉，目前国内生产厂家仅两家。
项目知识产权状况
本品的原料药及制剂均为化学药品 4 类，无专利保护。
生产使用条件
原料药制备中，所用原料国内均有工业化来源，制备工艺中无高温、高压、
深冷等反应条件，己完成中试工艺研究。
转让方式
我方完成原料药制备工艺研究及质量研究，可与企业共同申报生产。
212.德度司他合成工艺及其衍生物（化学药品注册分类 4）
适应症
肾性贫血
项目简介
德度司他（Desidustat）是一种治疗肾性贫血药物，属于二氢喹啉酮类小
分子 HIF-PHD 抑制剂，在临床研究中表现出了优秀的药效学活性和药代动力
学性质，且对急慢性肾脏损伤有一定的修复作用，其治疗肾性贫血的研究处于
Ⅲ期临床阶段。本课题组对德度司他的合成工艺进行了优化，减少了路线中水
合肼的使用量，避免了使用保护基，优化后的路线总收率为 49.7%，高于文献
收率 31.9%，制备周期由 9 天缩短至 4 天。
知识产权情况
正在申请德度司他的合成工艺专利
第227页
201
生产使用条件
具备慢性肾病药物及其制剂生产资质的制药企业。
市场经济效益预测
德度司他从作用机制、疗效和安全性上看，该药前景广阔。因此对于该药
物进行工艺研究将产生具大的经济效益。
研究进度
已完成德度司他的实验室小试工艺，正在申请工艺专利。正在测试德度司
他衍生物的抗肾性贫血活性。
合作方式
联合开发，共同申报。
213.立他司特合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
干眼症
项目简介
立他司特（Lifitegrast）是一种整合素拮抗剂，可以与淋巴细胞功能相关
抗原 1（LFA-1）结合，阻断 LFA-1 与自身同源配体细胞间粘附分子 1（ICAM-1）
的相互作用，从而阻断 T 细胞介导的炎症通路，发挥治疗干眼的作用。立他
司特自 2017 年上市以来展示出良好的治疗效果和市场前景。本课题组重新设
计了立他司特的合成路线，并对其中 3 步反应进行了反应条件的优化，收率与
原研路线相当。
知识产权情况
正在申请立他司特的合成工艺专利。
生产使用条件
具备眼药及其制剂生产资质的制药企业。
研究进度
已完成立他司特的实验室小试工艺，正在申请工艺专利。正在测试立他司
特衍生物的抗干眼症活性。
合作方式
联合开发，共同申报。
第228页
202
214.福那得帕合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
干眼症
项目简介
福那德帕是 2005 年日本化学医药株式会社研究开发的一种 PPARδ 激动剂，
目前处于抗干眼的临床 III 期研究阶段。PPARδ 在激活后，先与类视黄醇 X 受
体异二聚化，然后与靶基因 DNA 中的过氧化物酶体增殖物反应元件区域结合
以刺激或抑制基因转录。相关的药理活性数据显示，福那德帕表现出良好的
PPARδ 亚型选择性和活化能力，可以促进睑板腺上皮细胞、角膜上皮细胞的
增殖与分化。本课题组重新设计了福那得帕的合成路线，反应步骤由 11 步缩
短至 8 步，收率从 4%提升至 20%，避免了 Fries 重排、Sandmeyer 反应以及危
险试剂 LDA 的使用，提高了反应过程中的安全性和可靠性。
知识产权情况
正在申请福那得帕的合成工艺专利。
生产使用条件
具备眼药及其制剂生产资质的制药企业。
研究进度
已完成福那得帕的实验室小试工艺，正在申请工艺专利。
合作方式
联合开发。
215.富马酸吉列替尼合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
急性髓系白血病
项目简介
富马酸吉列替尼(Xospata®; Astellas, Northbrook, IL)是 FLT3 抑制剂，针对
FLT3 跨膜区内部串联重复（ITD）和 FLT3 酪氨酸激酶结构域（TKD）这 2 种
不同的突变具有抑制作用。FLT3-ITD 突变影响约 30%的 AML 患者，与恶化
的无病生存和总体生存相关。FLT3-TKD 突变影响约 7%的 AML 患者。2018
年相继在日本和美国获批上市，2021 获 NMPA 批准上市，用于治疗 FLT3 突
变阳性的复发或难治性 AML。
第229页
203
本项目采用汇聚式合成策略，通过“一锅法”得到关键中间体 3, 5-二氯-6-
乙基吡嗪-2-甲酰胺，收率 49.3%；经两步反应得到中间体 1-甲基-4-(4-哌啶基)
哌嗪，收率 88.5%；最后经五步反应合成富马酸吉列替尼，总收率为 46.9%，
终产品纯度 99.87% (HPLC 面积归一化法)，单杂不超过 0.1%。其中乌尔曼偶
联反应采用本课题组开发的 Cu-白坚木醇催化体系；在中间体 3, 5-二氯-6-乙基
吡嗪-2-甲酰胺的合成中，将文献中的五步反应缩短到一步，可降低制备成本，
减少“三废”的产生。
项目知识产权状况
为自有新路线。
市场及经济效益预测
AML 发病率随着年龄增长而增加，FLT3 突变阳性的 AML 患者预后非常
差。吉列替尼是高选择性、二代、口服的 FLT3 抑制剂，其获批标志着我国
AML 治疗进入了靶向治疗的新时代，与挽救性化疗相比，吉列替尼单药治疗
能够显著延长伴 FLT3 突变的复发/难治性（R/R）AML 患者总生存（9.3 个月
对 5.6 个月），越来越多的患者从吉列替尼的使用中受益。且有多个联合使用
吉列替尼的研究正在进行。富马酸吉列替尼临床作用重要且目标市场巨大。
目前进度
已完成富马酸吉列替尼的实验室小试工艺，正在申请工艺专利。
合作方式
联合开发。
216.磷酸特地唑胺原料药（化学药品注册分类 4）
适应症
革兰氏阳性菌引起的皮肤和皮肤组织感染
项目简介
磷酸特地唑胺（Tedizolid phosphate），于 2014 年 6 月由美国 FDA 批准
上市，成为继利奈唑胺后第二个上市的噁唑烷酮类抗菌药。磷酸特地唑胺具有
口服生物利用度高、半衰期长及给药剂量不依赖于器官的清除功能或给药途径
进行调整等优点，并对某些万古霉素、利奈唑胺耐药的菌株也具有较强的抗菌
活性。2019 年 3 月，拜耳医药磷酸特地唑胺（Tedizolid phosphate）片及注射
第230页
204
液获得中国药品监督管理局（NMPA）批准上市。
课题组规避现有专利，自主设计开发了一条汇聚式合成路线。该路线避免
了噁唑烷酮环构建后的溴代或者碘代反应，避免了原研路线中正丁基锂的使用，
同时采用“一锅法”缩短了反应步骤。通过工艺优化，反应总收率为 42%。整条
路线反应条件温和可控，操作简单易行，在生产成本、环境保护和工艺操作上
具有工业化生产的潜力。
项目知识产权状况
正在申请专利。
市场及经济效益预测
全球感染性疾病导致的死亡占全部死因的 25%以上，每年至少有 70 万人
死于细菌耐药所致的感染性疾病。磷酸特地唑胺是耐药阳性菌感染的全新选择，
特别是对需要使用抗阳性菌药物长疗程治疗的患者、伴基础疾病的患者、老年
患者或有血小板下降风险的患者。与利奈唑胺相比，该品具有更强的抗菌活性
和更优的安全性，并能延缓耐药的发生。2023 年 8 月，注射用磷酸特地唑胺
入选了第九批国家集采，未来磷酸特地唑胺市场需求（销量）将保持持续增长
趋势。
目前进度
已完成实验室小试阶段的工艺开发。
合作方式
联合开发，共同申报
217.劳拉替尼合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
ALK 阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌
项目简介
劳拉替尼（Lorlatinib，PF-06463922，商品名为 Lorbrena）是美国辉瑞公
司（Pfizer）开发的第三代大环类 ALK 抑制剂，于 2018 年在日本最先上市，
用于治疗对 ALK 阳性、不可切除的晚期或复发性 NSCLC 耐药或不耐受的患
者，同年在美国获得批准，用于治疗 ALK 阳性、转移性 NSCLC 患者。与同
靶点最经典的第一代药物克唑替尼相比，劳拉替尼的疗效有全面的提升，且不
第231页
205
仅能够用于治疗耐药患者，还能够有效清除脑转移病灶。2022 年 4 月 29 日在
中国获批上市。
课题组针对目前已报道的路线进行全面考察优化，获得了全新的工艺路线，
使合成路线更为简化，反应条件更为温和环保，收率大大提高，成本显著降低。
项目知识产权状况
自有新路线，尚未申请专利。
目前进度
已完成劳拉替尼的百克级投料量实验室小试工艺研究，拟申请新合成工艺
专利，寻求进一步的合作开发。
218.普托马尼合成工艺（化学药品注册分类 4）
适应症
抗结核
项目简介
普托马尼（pretomanid，PA-824），于 2019 年 8 月 14 日获得美国 FDA
批准上市的抗结核新药，与贝达喹啉和利奈唑胺联用，对高度耐药性结核病患
者具有显著的治疗效果。研究表明，该药具有高效的抗结核分枝杆菌活性和良
好的临床治疗效果。普托马尼于 2021 年 5 月 21 日已在中国上市，TB Alliance
授予复星医药全资子公司沈阳红旗制药有限公司在中国境内销售结核病药物
普托马尼的许可。
避开现有专利，课题组自主设计开发了一条五步的全新普托马尼的合成路
线，反应总收率为 27.12%。该路线反应条件温和可控，操作简单易行，生成
副产物较少，无需柱层析纯化，在生产成本、环境保护和工艺操作上具有工业
化生产的潜力。
项目知识产权状况
自有新路线，已经申请中国发明专利，并获得专利授权，专利号
ZL201910811857.4。
市场及经济效益预测
中国是全球第三大结核病高负担国家，根据国家卫生计生委发布的《2016
年全国法定传染病疫情概况》数据显示，2016 年全国报告肺结核患者 83.6 万
例。对于大部分结核患者来说，经过 6~8 个月规律的抗结核治疗可以痊愈。但
第232页
206
是，如果患者出现耐药情况，疗程可能需要 2~3 年，且治疗费用是普通结核的
100 倍。最新的流行病学调查显示，我国大约有 5.7 万耐多药结核患者。现在
用的仍是 50 年前的老药，对于许多耐药患者来说急需新型抗耐药品种。
目前进度
正在对该路线进行深入的工艺优化及放大研究，寻求进一步的合作开发。
219.文拉法辛 24h 缓释片(规格：75mg)（化学药品注册分类 4）
适应症
适用于各种类型的抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及广泛性的焦虑症，文
拉法辛一直是用于治疗抑郁症的一线药物。
项目简介
文拉法辛的主要药理作用机制为抑制神经突触前膜对去甲肾上腺素
和 5-羟色胺的再摄取，增强中枢 5-羟色胺和肾上腺素神经递质的功能，
从而发挥抑制作用。且盐酸文拉法辛作为一种新型的抗抑郁药，具有起效
快、耐受性好、安全性好、治愈率高，短期和长期治疗效果均较好等特点，
广大的医生和患者的接受程度均较高。本品最早由美国惠氏公司研究开发，
已在美国、法国、加拿大等国批准上市。临床使用时，文拉法辛每日的起
始剂量为 75mg, 普通胶囊或片剂的规格为 25mg, 而文拉法辛以常释制
剂使用时，由于其较大的溶解度，给药后短时间内即可达到较高的血药浓
度，然后迅速下降，所以患者每天需要多次给药，还可导致大部分的患者
产生恶心、呕吐等不良反应。
目前，在国内上市的文拉法辛品种多为传统普通片或胶囊，上市的缓释制
剂品种主要有基于渗透泵技术的 12 小时缓释片（37.5 mg 和 75 mg）。美国
惠氏公司上市的盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊（规格 75mg，150 mg）因能缓慢
释放药物 24h 而具有较好的患者顺应性和市场份额，我国目前尚未有能缓释
24 小时的文拉法辛缓释制剂上市。因此，为提高患者的服药顺应性，切实
提高抑郁症的治疗效果，研制可实现 24h 缓释的文拉法辛缓释片将具有较大的
临床价值。
项目知识产权情况
所采用的技术具有自主知识产权，已申请中国发明专利。
生产使用条件
第233页
207
具备片剂的生产车间和设备。
市场及经济效益预测
随着工作和生活压力的增大，人们的精神压力也越来越大，抑郁症已经成
为现代社会的高发常见病。目前，据 WHO 预测，抑郁症可能成为仅次于心脏病
的人类的第二大杀手。这使得未来抑郁症用药市场上升空间较大。因此使用方
便、安全、顺应性好的缓释 24h 的日服一次的文拉法辛缓释片具有广大的市场
需求。
目前进度
完成处方及工艺、稳定性、动物体内药动学等研究工作。
220.丙戊酸钠缓释片(规格：0.5g)（化学药品注册分类 4）
适应症
为治疗原发性全身性癫痫的首选药物，对各型癫痫，特别对失神性发作，
强直-阵挛性发作和一些难治性癫痫有明显的效果。除癫痫外，在精神科也被
用于躁狂抑郁症的治疗。
项目简介
丙戊酸及其衍生物由于其疗效广谱、效佳，目前逐渐成为治疗原发性全
身性癫痫的首选药物。作为上世纪 80 年代的产品，丙戊酸钠在国内市场并不
算新药，但直到赛诺非-安万特的“德巴金”进入国内市场以后，凭借其剂型
优势，让人们看到了这个品种的真正潜力。2003 年，赛诺非-安万特的双丙戊
酸钠缓释片“德巴金”进入中国市场当年即领跑市场，在目前国内丙戊酸钠用
药市场中，销售金额 90% 的份额被“德巴金”占有。
目前，在国内上市的丙戊酸钠品种多为传统普通片，缓释片上市的品种仅
为“德巴金”（杭州赛诺菲-安万特制药有限公司，规格：0.5g）和“典泰”（江
苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格：0.2g/片）,由此可以看出，国内自己研
发上市的高剂量丙戊酸钠缓释片仍处于空白状态，仍主要依赖进口产品，而应
用小规格的缓释片不能达到 24 小时的缓释作用，从而使患者的顺应性降低，
且不能有效的控制癫痫症状。因此，为提高患者的服药顺应性，研制高剂量的
丙戊酸钠缓释片将具有较大的社会价值和经济效益。
项目知识产权情况
所采用的技术具有自主知识产权，已获得中国发明专利授权。
第234页
208
生产使用条件
具备片剂的生产车间和设备。
市场及经济效益预测
按 WHO 统计，全球有 5000 万癫痫患者，中国癫痫患者大约在 800 万以上，
每年新发病例达 40 万例左右。在这些癫痫患者中，大于 40％的患者从未接受
过治疗，35％的患者接受的是非正规治疗。以上数据可以看出我国癫痫人群就
医率普遍较低，这使得未来抗癫痫用药市场上升空间较大。而且一旦确诊为癫
痫，患者一般需接收长期治疗，且大多数需终身服药。因此具有自主知识产权、
使用方便、安全的高剂量的丙戊酸钠缓释片具有广大的市场需求。
目前进度
完成处方及工艺、稳定性及动物体内药动学等研究工作。
221.琥珀酸美托洛尔缓释片(规格：47.5mg)（化学药品注册分类 4）
适应症
治疗高血压、心绞痛、心律失常等心血管疾病。
项目简介
琥珀酸美托洛尔是一种选择性 β1 受体阻滞剂，是临床上治疗高血压、心
绞痛、心律失常等心血管疾病的常用药物之一。美托洛尔由于其半衰期短
（3-4h），因此作为普通片则需要多次服药；又因为其对心脏的治疗作用具有
剂量依赖性，其有效血药浓度为 45-419nmol/L，只有在这一血药浓度以内，
才会对 β1 受体有选择性阻断作用，如果美托洛尔的血药浓度过高（如普通片）
则会对周围血管的 β2 受体产生作用，从而引起副反应。鉴于以上原因，将美
托洛尔制成缓释制剂，不仅可以减少患者的服药次数，增加患者的依从性，而
且可以降低血药浓度峰值，减少副反应。
目前市场上主要销售的美托洛尔缓释片为由阿斯利康公司于 1975 年推出
的“倍他乐克”，是目前使用最为广泛的 β 受体阻滞剂。倍他乐克是一种多
单元型缓释小丸体系。多单元体系能十分稳定有效的控制药物的释放行为，在
剂量的调节上也十分灵活。但其缺点包括制作工艺复杂，成本高；存在有机溶
剂残留等安全性问题；包衣膜在压片过程中容易破裂；不同释药行为的包衣微
丸之间的比例需要经过筛选优化；微丸和其他辅料在压片过程中容易产生分层，
导致药物的含量均匀度不合格，因此在实际生产过程中仍存在一定的限制。鉴
第235页
209
于以上原因，我们研发了一种具有自主知识产权、制备工艺简单、安全稳定且
药物的体外及体内释放行为与多单元体系相似的骨架型琥珀酸美托洛尔缓释
片，为改良性创新药，以满足我国的用药需求。
项目知识产权情况
所采用的技术具有自主知识产权。
生产使用条件
具备片剂的生产车间和设备。
市场及经济效益预测
随着社会经济的发展，人们的物质水平不断提高，然而与此同时，各种心
血管疾病的发病率也呈现出逐年增长的趋势。据中国心血管报告显示，我国目
前有心血管患病人数约 2.9 亿，其中脑卒中 1300 万，冠心病 1100 万，肺源性
心脏病 500 万，心力衰竭 450 万，风湿性心脏病 250 万，先天性心脏病 200
万，高血压 2.7 亿。同时报告显示，心血管病死亡占居民疾病死亡构成 40%以
上。报告表明，国内目前的心血管疾病防治工作仍面临着严峻挑战，是一项长
期任务。这使得未来心血管用药市场需求空间较大。因此具有高稳健性和用药
便利性的中剂量琥珀酸美托洛尔缓释片具有广大的市场需求。
目前进度
完成基于 QbD 的处方及工艺、稳定性及动物体内的药动学研究工作。
222.利培酮口服溶液（化学药品注册分类 4）
适应症
用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳
性症状（如：幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状，也可
减轻与精神分裂症有关的情感症状。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治
疗中，本品可继续发挥其临床疗效。
项目简介
利培酮口服液治疗精神分裂症疗效确切，依从性好，主要表现在以下几个
方面：
①利培酮口服液治疗精神分裂症，起效快、显效率均与氯氮平、阿立哌唑
相当，疗效确切。
第236页
210
②药品颜色透明、无特殊气味、可混入食物及溶液中口服，可使药物恐惧
症患者减少因心理而引起吞咽困难，依从性较好。
③在急性期发作中的患者常拒服药，口服液可提高暗服药成功率，降低护
理人员工作负担。而普通片剂需研磨成粉末才能用于暗服药，因药物不溶于水，
置于液体中形成沉淀影响暗服药，不方便且剂量不准确。
④剂量精确，对患者剂量的微调更为合适。
市场及经济效益预测
随着国内社会文明化程度的提高，精神疾病的发病率越来越高，从 80 年
代的 0.32%上升到了目前的 1.56%，二十年翻了将近 5 倍，一些大城市如广州
的发病率更高达 2%。而且抗精神病药物需长期服用，通常的疗程为 3 个月，
并需服用治疗量的 1/2 至 1/3 作为长期维持避免出现病情的反复发作。据 IMS
统计，1999 年全球抗精神分裂症药物市场销售总额为 50 亿美元。
从 90 年代中期开始，新的一类药物——非典型性抗精神分裂症药的出现，
抗精神分裂症药物市场更是升势强劲。其中利培酮与奥氮平（商品名为
Ayproxa）共占了整个抗精神分裂症药物市场分额的 65%，其中相对较便宜的
利培酮在处方量上领先。在 2004 年，利培酮在精神神经系统用药市场中排名
首位。
国产利培酮具有上述的产品优势，并且已进入国家医保目录乙类，具有一
定价格优势，相信日后必将拥有广泛的市场。
223.KZSDB 缓释片(化学药品注册分类 4)
适应症
帕金森病、症状性帕金森综合症
项目简介
帕金森病是一种在中老年中常见的疾病。帕金森病不但发病率高，而且患
者在长时间患病后会有不同程度的致残现象，给患者本人和家庭带来严重的负
担。近年来，随着帕金森病的患病率的逐年升高，对于抗帕金森病药物的需求
也越来越大。本品是骨架型复方缓释片，用于治疗帕金森氏病和帕金森氏综合
征。
项目优势：1.不仅能有效改善早期及晚期帕金森病的运动症状，延缓和减
轻并发症的发生和程度，还能缓解帕金森病伴发的抑郁症状，作用持久，用药
第237页
211
较为安全，毒副作用小，市场前景较好。
224.盐酸普拉克索片（化学药品注册分类 4）
适应症
特发性帕金森病的体征和症状，单独（无左旋多巴）或与左旋多巴联用。
项目简介
FDA 在过去 6 年中首次批准用于帕金森的药物，目前除美国外已在中国、
欧盟、日本和加拿大等 20 多个国家上市。
药理作用：是一种非麦角类多巴胺激动剂。
临床应用：该药不仅能有效改善早期及晚期帕金森病的运动症状，延缓和
减轻左旋多巴相关运动并发症的发生和程度，还能缓解帕金森病伴发的抑郁症
状。该药具有疗效快，作用持久，用药较为安全，毒副作用小的特点，并且在
改善晚期 PD 的功能障碍上优于溴隐亭，在临床上受到医生及 PD 患者的认可和
接受。
市场及经济效益预测
是由法玛西亚和勃林格殷格翰开发的产品，1997 年 7 月获 FDA 批准后，
首先在美国上市，商品名森福罗。产品上市后市场增长率较快，2000 年，森
福罗销售收入已达 1.33 亿欧元，随后两年均以超出 30%的速度递增，但 2003
年基本与上一年持平，为 2.32 亿欧元。
225.叶酸片 0.4mg(化学药品注册分类 4)
适应症
预防胎儿先天性神经管畸形
项目简介
随着科学技术的发展，人们发现母亲怀孕时的营养条件直接关系到胎儿、
婴幼儿乃至成人时期体力和智力的发展，从一个受精卵到一个成人，每一时到
每一环节都离不开生存的起码条件，所起的作用也是优生的主要因素之一。出
生缺陷是指婴儿出生前在宫内就存在的发育异常，包括先天畸形和生理功能障
碍。在出生缺陷中，先天畸形占有相当大的比重，是影响人口素质的一个重要
因素，其中叶酸缺乏是导致出生缺陷的重要原因。
第238页
212
叶酸由蝶啶核、对氨甲苯酸及谷氨酸三部分组成，广泛存在于动植物食品
中。其主要的生化作用有两方面: 参与嘌呤与嘧啶的合成，从而参与蛋白质和
核酸的合成；促进某些氨基酸的互变。如孕妇体内缺乏叶酸，会导致胎儿脊柱
裂、脑脊膜膨出等神经管畸形，甚至会生出无脑儿，也会造成流产。除造成先
天畸形外，还会给孕妇带来危险: 贫血症状严重时可出现贫血性心脏病、妊娠
期高血压疾病、胎盘早剥、早产和产褥感染等。 叶酸缺乏可引起巨幼红细胞
贫血，使DNA合成障碍，全身多种组织均可受累，以造血组织最明显，特别是
红细胞系统。叶酸缺乏还可引起半胱氨酸向蛋氨酸转化障碍，发生高同型半胱
氨酸血症，导致血管内皮细胞受损，引起妊高征。妊高征、妊娠合并贫血是产
科常见而严重的并发症，如不及时治疗，可危及母儿生命安全。 叶酸是最有
效的降低同型半胱氨酸水平的单一制剂。
226.西甲硅油乳剂（化学药品注册分类 4）
适应症
用于对症治疗与气体相关的胃肠道疾病；作为腹部区域诊断的辅助工具；
作为表面活性剂中毒的消泡剂
项目简介
随着现代技术的发展，人们生活水平的提高，消化系统的疾病也越来越引
起人们的关注。临床中比较常见的就是以胃肠胀气为主要表现症状的胃肠道紊
乱。据研究 ，多数胃肠道疾病以及肝、胆、胰等疾病都可引起胃肠道胀气；
其次就是食用大量容易引起胃肠道胀气的产气食品。目前治疗胃肠胀气的方法
有：（1）通过中医的辩证施治，缓解病情。（2）临床上应用新斯的明双侧足
三里穴注射治疗术后胃肠胀气。（3）有机硅消泡剂治疗胃肠胀气。常用的就
是含二甲硅油或西甲硅油的制剂。
227.荧光素钠注射液（化学药品注册分类 4）
适应症
适用于诊断性眼底和虹膜血管的荧光素血管造影检查
项目简介
本品为诊断用药,是一种染料,对正常角膜等上皮不能染色,但能对损伤的
角膜上皮染成绿色,从而可显示出角膜损伤、溃疡等病变.本品流经小血管时,
第239页
213
能在紫外线或蓝色光激发下透过较薄的血管壁和黏膜呈现绿色荧光,从而显示
小血管行经和形态等,据此可供眼底血管造影和循环时间测定.本品几乎不能
透过血脑屏障,但在结核性脑膜炎时脑脊液内含量有所增加,肌内注射后测定
脑脊液内本品含量有助于对结核性脑膜炎的诊断和鉴别诊断。
市场及经济效益预测
根据信息调查，目前临床上由于与全身病相关性眼病、缺血性视神经病变、
黄斑病变、视网膜血管病变、糖尿病性视网膜病变、色素上皮病变、脉络膜病
变等眼科疾病越来越普遍，而目前用于眼底血管造影的药物较少，荧光素钠注
射作为眼底血管造影剂，应用于诊断眼部疾病，临床上需求量非常大。新一代
荧光素钠注射液质量达国际先进水平，未来将主导整个国内市场。
228.泊沙康唑口服混悬液（化学药品注册分类 4）
适应症
预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染：本品适用于 13 岁和 13 岁以上因重度
免疫缺陷而导致这些感染风险培加的患者。这些患者包括接受造血干细胞移植
（HSCT）后发生移植物抗宿主病（GVHD）的患者或化疗导致长时间中性粒细胞
减少症的血液系统恶性肿瘤患者。
治疗口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病：本
品适用于治疗口咽念珠蔺病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病。
项目简介
泊沙康唑是广谱三唑类抗真菌药物，可以对移植领域、血液肿瘤领域等高
危患者起到预防侵袭性真菌感染的作用，目前混悬液已在全球 70 多个国家、
地区获批，并在美国、欧盟等 40 多个国家、地区上市。
体外活性试验表明，泊沙康唑具有广谱抗真菌活性， 对曲霉菌属、念珠
菌属（包括耐氟康唑的白色念珠菌、 光滑念珠菌）、隐球菌属、丝状真菌（包
括接合菌、 镰刀菌和部分暗色霉）及一些地方真菌（包括球孢子菌、 组织胞
浆菌和皮炎芽生菌）均具有抗菌活性 。研究表明，泊沙康唑对毛霉菌的活性
强于其他唑类药物， 且与其他抗真菌药物联用时表现出协同作用。
市场及经济效益预测
泊沙康唑于 2005 年首次在欧洲（德国）上市的第二代三唑类抗真菌药。
商品名为 NOXAFIL。目前已在全球 70 多个国家、地区获批，并在美国、欧盟
第240页
214
等 40 多个国家、地区上市。其口服混悬液、肠溶片和注射液分别于 2005、2013
和 2014 年经美国食品药品监督管理局批准先后上市。在我国，泊沙康唑口服
混悬液成功上市，有助于扩大抗真菌药的市场规模；进入市场后份额占比大，
销售量和销售价格是经济效益的助力。
口服混悬液于 2005 年被欧盟和美国 FDA 批准上市，并于 2013 年在中
国获准上市销售，该剂型主要在胃部溶解、十二指肠吸收。其对于许多真菌病
的治愈率、预防复发和再感染效果显著提高，降低患病率与致死率。口服悬液
对于不能服用片剂的患者仍然是一个重要的治疗选择。研究以表明，泊沙康唑
口服混悬液对≥13 岁急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征化疗后中性粒细
胞减少患者和移植瘤合并移植物抗宿主病后的 IFI 预防有效且一般耐受性良
好。
229.泊沙康唑注射液（化学药品注册分类 4）
适应症
适用于预防 18 岁和 18 岁以 上因重度免疫缺陷而导致侵袭性曲霉菌和念
珠菌感染风险增加的患者。例如接受造血干细胞移植(HSCT) 后发生移植物抗
宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿
瘤患者。
项目简介
泊沙康唑是广谱三唑类抗真菌药物，可以对移植领域、血液肿瘤领域等高
危患者起到预防侵袭性真菌感染的作用，于 2014 年 3 月获得美国食品和药物
管理局(FDA)批准上市。
体外活性试验表明，泊沙康唑具有广谱抗真菌活性， 对曲霉菌属、念珠
菌属（包括耐氟康唑的白色念珠菌、 光滑念珠菌）、隐球菌属、丝状真菌（包
括接合菌、 镰刀菌和部分暗色霉）及一些地方真菌（包括球孢子菌、 组织胞
浆菌和皮炎芽生菌）均具有抗菌活性 。研究表明，泊沙康唑对毛霉菌的活性
强于其他唑类药物， 且与其他抗真菌药物联用时表现出协同作用。
市场及经济效益预测
泊沙康唑于 2005 年首次在欧洲（德国）上市的第二代三唑类抗真菌药。
商品名为 NOXAFIL。目前已在全球 70 多个国家、地区获批，并在美国、欧盟
等 40 多个国家、地区上市。其口服混悬液、肠溶片和注射液分别于 2005、2013
第241页
215
和 2014 年经美国食品药品监督管理局批准先后上市。在我国，泊沙康唑注射
液成功上市，有助于扩大抗真菌药的市场规模；进入市场后份额占比大，销售
量和销售价格是经济效益的助力。
230.琥珀酸普芦卡必利原料及片（化学药品注册分类 4）
适应症
用于治疗慢性便秘。
项目简介
2009 年 10 月 EMEA 批准，2010 年 1 月在德国上市，2010 年 3 月在英国上
市。1、临床：适应症，便秘，需求量大。活性强，选择性高，不良反应少一
日一片；2、市场：原料可以化工品出售，见利快；售价略高于西沙必利，但
活性强，且西沙必利于 2000 年因不良反应在很多国家退市，中国至今未停止
其销售，但销量正逐年递减；3、申报竞争少；4、国内外药典均无标准收载，
相关资料也很少，有一定的技术困难。
市场及经济效益预测
普卡必利是一种具有促肠动活性的二氢甲酰胺。普卡必利是一种选择性的、
高亲和力的 5-羟色胺（5-HT4）受体激动剂，这是普卡必利具有促肠动效应的
主要原因。普卡必利较西沙必利更有效，选择性更高，体外活性是西沙必利的
500 倍。结肠及胃 5-HT4 受体密度低，选择性高的药物将可产生更强的作用。
西沙必利还可作用于 5-HT3、5-HT2 受体，其 5-HT3 受体激动作用对结肠运动
存在潜在的抑制作用，普卡必利可刺激胃肠功能减低的狗的胃肠运动，而西沙
必利则不能。普卡必利的上市给那些需要长期服药治疗慢性便秘而又担心因长
期服用泻剂而引起各种不良反应的患者，提供了更安全、更有效、更为对症的
治疗手段。
治疗便秘药物的市场空间非常大。近年来，随着生活水平、生活方式、饮
食结构等诸多因素的影响，加之老年人口的迅速增加，使我国便秘的发生率呈
不断上升的趋势。庞大的患者消费群体将有力地刺激便秘治疗药市场不断拓展。
据有关业内人士指出，在 2001 年便秘治疗用药的市场规模为 2.2 亿，2003
年增长到 3 亿左右，到 2008 年市场销售额已经达到 6 亿。
231.甲钴胺片(化学药品注册分类 4)
第242页
216
适应症
周围神经病变
项目简介
甲钴胺是维生素 B12在体内的活性形式之一。其对神经阻滞具有良好的传
递性，可促进核酸-蛋白-脂肪的代谢，可修复损伤了的神经组织，是治疗多发
性神经炎等神经病变的药物,适用于糖尿病周围神经病及其它神经末梢麻木等
病症。近年来，甲钴胺片在国内销售市场呈现逐渐增长的态势。甲钴胺属于甲
基化的维生素 B12，是存在于人体内最多且活性最高的一种维生素 B12 的形式，
又称为内源性辅酶型维生素 B12，被广泛用于治疗周围神经病，在长期用药过
程中不良反应发生率较低，安全性高。
进入新世纪后，我国逐渐步入老龄化社会，而甲钴胺素（维生素 B12）缺
乏随年龄而增加，60～65 岁的患病率为 24%、65～74 岁为 26%、85 岁以上可
达 54%。发达国家社区老人患病率为 12%，而住院者则达 30%～40%。钴胺素缺
乏因症状不典型而易误、漏诊，及时诊治可阻止病情进展或逆转病情。在老年
市场的需求下，甲钴胺在我国基层市场不断增长。
232.盐酸乐卡地平原料及片（化学药品注册分类 4）
适应症
适用于治疗轻、中度原发性高血压
项目简介
乐卡地平是新一代的二氢吡啶类钙通道组滞剂，具有较强的血管选择性，
起效平缓，降压作用强，作用时间长，负性肌力作用少等特点。体外研究发现，
乐卡地平对血管平滑肌有直接的舒张作用，因而在体内具有较强的降压作用，
但对心率和心输出量的影响较小。由于具有较大的疏水基因，脂溶性强，乐卡
地平进入体内后迅速分布至组织器官中，与血管平滑肌细胞膜结合紧密，释放
缓慢，所以，虽然该药血清消除半衰期短，但作用持久。
盐酸乐卡地平作用机制与同类药物相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜
L 型钙通道的 Ca2+内流，扩张外周血管而降低血压。本品亲脂性较高，因此起
效时间较慢，而作用持续时间较长。体内外试验表明，本品选择性血管扩张作
用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强
于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外，本品还具有抗动脉粥样
第243页
217
硬化和保护终末器官作用。本品在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴
奋性和传导性。动物实验表明，本品对肾脏有保护作用，其机制可能与血流动
力学无关。
市场及经济效益预测
盐酸乐卡地平是由意大利 Recordati 公司研制开发的第三代二氢吡啶类
钙通道拮抗剂，于 1997 年首先在荷兰上市，随后分别在法国、澳大利亚、德
国等十八个国家上市。在欧洲本品用于各型高血压，在英国只用于轻、中度高
血压。本品的剂型为片剂，推荐剂量为 10mg/qd，至少在饭前 15min 口服。本
品于 2001 年由意大利 Recordati 公司在中国上市，10mg×7 片售价为 43.80
元，为国家医保目录产品。
盐酸乐卡地平与同类药相比具有较强的血管选择性，其独特的亲脂性使之
降压作用缓慢而持久，病人乐于接受。本品安全性高，无强心作用，不影响心
率，同时还有很好的抗动脉粥样硬化作用，尤其适合于伴有动脉粥样硬化的高
血压病人，具有较高的临床应用价值，市场前景广阔。
233.TAF 原料及片(化学药品注册分类4)
适应症
慢性乙型肝炎
项目简介
富马酸磷丙替诺福韦片是美国食品药品监督局十年来批准的唯一一款乙
肝新药，被称为“史上最强乙肝药物”，与上一代抗乙肝病毒明星药富马酸替
诺福韦酯相比，其剂量仅为老药的 1/10，耐受性更好，对骨骼和肾脏的毒副
作用小，且能精准抵达并聚集于肝脏。
我国是肝癌大国，慢性乙型肝炎（HBV）是我国厂家的慢性传染病之一，
严重危害人类健康，根据世界卫生组织报道，全球约 20 亿人曾感染过 HBV，
全球约有 20 亿人曾感染过乙型肝炎病毒，其中 3.5 亿为慢性感染者，每年约
有 100 万人死于感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌．我国约有 2800 万慢性乙
肝患者，可以推测在富马酸磷丙替诺福韦片慢性乙型肝炎治疗领域市场巨大。
234.吸入用乙酰半胱氨酸溶液(化学药品注册分类 4)
适应症
第244页
218
浓稠粘液分泌物过多的呼吸道疾病
项目简介
乙酰半胱氨酸是粘液的溶解剂，可对黏液进行溶解，且对细菌的增生进行
抑制，促进机体纤毛运动，使炎性情况降低。分子中所含硫基(-SH)能使痰中
糖蛋白多肽链中的二硫键(-S-S-)断裂，降低痰的粘滞性，并使之液化而易咳
出。还能使脓性痰中的 DNA 纤维断裂，故不仅能溶解白色粘痰而且也能溶解脓
性痰，可使患者痰液稀薄易于咳出，避免了因痰液粘稠不易咳出滞留于呼吸道
造成反复感染。且用药之后不会对黏膜造成较大的刺激，所以常用于治疗浓稠
粘液分泌物过多的呼吸道疾病如：急性支气管炎、慢性支气管炎及其病情恶化
者、肺 气肿、粘稠物阻塞症以及支气管扩张症。吸入用乙酰半胱氨酸溶液自
20 世纪 70 年代就已在美国、加拿大以及欧洲等国家和地区上市,商品名有
Mucomyst、Airbron、Fluimucil 等。其中意大利赞帮集团生产的 Fluimucil(富
露施)已经在中国大陆完成了临床试验并获得进口注册证。
市场及经济效益预测
我国呼吸疾病负担重，病死率高，雾化吸入疗法是呼吸系统相关疾病最重
要的治疗手段，雾化吸入乙酰半胱氨酸是功效最全面的祛痰剂，且有研究数据
表明其效果优于一般祛痰药且便于联合用药，能溶解痰液、调节粘液分泌、促
进纤毛运动、增加肺泡表面活性物质，且是唯一能协同抗菌、抗氧化，清除氧
自由基的祛痰药，在临床上逐渐受到关注，未来必定具有相当可观的市场份额，
预计未来在市场中仍将保持快速增长。
235.头孢克肟原料及片、胶囊、颗粒剂等制剂（化学药品注册分类 4）
适应症
本品为第三代头孢类广谱抗生素，用于敏感菌所引起的呼吸道感染，如上
呼吸道感染、肺炎、急性支气管炎、慢支急性发作、慢性肺心病急性感染、支
气管扩张合并感染、支气管哮喘合并感染。尿路感染，如下尿路感染、急慢性
肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎。耳鼻喉科感染，如中耳炎、副鼻窦炎。急
性胆道感染和胆囊炎。猩红热。
项目简介
头孢克肟是日本藤泽药品工业株式会社研制开发的第三代头孢类广谱抗
生素，由日本藤泽公司开发。本品于 1987 年在日本上市，临床效果明显，疗
第245页
219
效确切，副作用小。现已收载于日本抗生物质医药品基准解说，1998，p140-142
及 USP-NF，1995 版，p291-292。
我国于 1994 年已进口该药原料及制剂，行政保护授权号 B-JP94011801；
注册证号为：X980268、X980084。国内现有多家本品原料及制剂的生产企业，
其制剂为片剂、胶囊、颗粒剂等制剂。
项目知识产权状况
国内专利及行政保护情况：头孢克肟原料及制剂在中国申请的行政保护，
2001 年初到期。
生产使用条件
头孢克肟原料药生产使用条件：头孢类抗生素原料药车间。
头孢克肟制剂生产使用条件：头孢类抗生素制剂车间。
市场及经济效益预测
本品在国内外上市以来深受广大患者的欢迎，市场销路畅通，产生了很大
的经济效益和社会效益。
目前进度
头孢克肟原料药及制剂：已研究并获得过新药证书及生产批件，现可按
照化药 4 类申报。
236.阿加曲班原料及注射剂、输液（化学药品注册分类 4+4+3）
适应症
用于发病 48 小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状（运动麻痹）、
日常活动（步行、起立、坐位保持、饮食）的改善。
项目简介
阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝
血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其
他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。
临床用于肝素诱导的血小板减少及血栓症：研究表明,阿加曲班抗凝与历
史性对照(阿司匹林、华法林、低分子右旋糖酐)比较,在明显改善临床预后的
同时,不增加出血的风险,不管患者是否有血栓形成,而且重复使用阿加曲班仍
然保持良好的效果和安全性。
经皮冠状动脉介入治疗：在三项临床试验结果中，98%使用阿加曲班的患
第246页
220
者达到了足够的抗凝水平,手术即刻成功率为98% (对照组94%),没有患者发生
死亡或者心肌梗死,出血发生率阿加曲班组更低。
急性缺血性脑卒中：急性缺血性脑卒中患者在服用阿司匹林的基础上,无
论加用普通肝素还是低分子肝素,都不能减少脑卒中导致的死亡和严重致残,
也不能防止再发生脑卒中,但有防止脑卒中患者发生深静脉血栓形成的作用。
实验证明,阿加曲班可以降低继发脑微血栓形成,改善局部侧支脑血流,保护缺
血半暗带,是通过降低局部凝血酶活性来实现的。在日本进行的一项随机、双
盲、安慰剂对照的临床试验中,入选急性缺血性脑卒中患者 119 例,发病 5d 内
治疗组接受阿加曲班连续 5d,主要终点是随访 28d 患者整体神经缺损改善情况。
结果 48h 内应用阿加曲班治疗的患者,与对照组比较整体改善情况具有统计学
意义。
阿加曲班可作为所有肝素或者低分子肝素抗凝的替代品，包括：血管外科
手术术中、术后抗凝，体外循环，血液透析，缺血性脑卒中，心肌梗死溶栓后，
介入治疗术中；既往有使用肝素的历史，需要再次抗凝的病人，已经发生血小
板减少及血栓症的治疗（首选药物），发生血小板减少及血栓症地继续抗凝（首
选药物）；各种原因导致的外周动脉闭塞性疾病。
国外研发情况：阿加曲班注射液于 1990 年在 日本（Mitsubishi Tanabe
Pharma）上市，同时 fda2000 年批准上市，另在德国、韩国上市。
项目知识产权状况
该产品在国内无化合物专利、行政保护等知识产权问题。
生产使用条件
原料药生产使用条件：普通原料药车间。
制剂生产使用条件：注射剂车间。
目前进度
我们已经完成了本项目前期研发工作，并已在车间工艺放大过。
237.盐酸坦索罗辛原料及缓释胶囊（化学药品注册分类 4）
适应症
用于治疗前列腺增生所致的异常排尿症状，如尿频、夜尿增多、排尿困难
等。
项目简介
第247页
221
该品由日本山之内制药公司开发，高选择性α-1 肾上腺素能受体拮抗剂，
对主要分布于前列腺及其周边平滑肌组织中的α-1A 受体作用最强，α-1D 受
体次之，对主要分布于血管壁的α-1B 作用最弱，可减少后尿道的压力，增加
尿流率，减少残尿量，对血压几乎无影响。
盐酸坦索罗辛口腔(崩解片商品名， Harnal D)于 2004 年 9 月在日本获准
上市，国内无此类剂型，若开发该剂型，口腔内的唾液能使片剂快速崩解，方
便于高龄老人、吞咽困难以及引水受限的患者，从而改善患者的依从性。
本品口腔崩解片剂量为 0.2mg（同日本上市品种），一天一次，原料药仅
需公斤级即可满足全国市场，不需要大量工业设备，实验室制备即可，而市场
同规格缓释胶囊零售价约 7 元/粒，因此产品的附加植很高。
市场及经济效益预测
前列腺肥大、尿失禁等疾病已成为老年人群中的常见病和多发病，盐酸坦
索罗辛是由日本山之内公司研制的第一个具有前列腺选择性的肾上腺素 a 1A受体阻滞剂，坦洛新缓释胶囊已被列入国家基本药物目录。2000 年盐酸坦索
罗辛占国内整个泌尿生殖系统用药 10%的份额，沈阳山之内该药单个品种这一
年的销售额达 1.5 亿元人民币。目前为止，国内只有四家公司获得了原料药及
其制剂的新药证书，其中缓释胶囊 3 家，缓释片 1 家，但这些厂家均未见有大
量产品上市。原因是原料成产成本高。
盐酸坦洛新为手性药物，临床采用为右旋光学异构体，根据国内合成情况
为路线长、收率特别低，因而成本很高，目前市场原料药价格约 12 万元/kg。
我们采用新的不对称合成路线，收率比文献提高了 2—3 倍。原料易得，极大
的降低了生产成本，仅 2—3 万/kg 左右，操作简单可行，收率稳定。不需要
大量工业设备，实验室制备即可满足市场需要，极具市场价值。
238.枸橼酸托法替布原料及片（化学药品注册分类 3+4）
适应症
用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤(MTX)反应不佳的中至重度类风湿关节
炎(RA)患者。
项目简介
托法替布（Tofacitinib，CP-690550）是辉瑞公司研发的一种新型口服
JAK 通路抑制剂。与当前多数其他 RA 治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的
第248页
222
是，托法替尼以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。
托法替布对 JAK3 的抑制强度是对 JAK1 及 JAK2 的 5-100 倍。托法替布是开发
用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，FDA 于 2012 年 11 月 6 日批准了 JAK 抑
制剂托法替布用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿
关节炎患者。
FDA 表示，中到重度的类风湿性关节炎病人，无法从常规口服治疗药物甲
氨蝶呤中获益或无法耐受治疗时，可使用辉瑞的新药托法替尼。托法替尼可单
用，也可与甲氨蝶呤及其他特定的标准治疗药物合用。FDA 批准 Xeljanz 一天
两次、每次 5 毫克的使用剂量。但是同时指出，辉瑞还需提供更深入的数据支
持一天两次、每次 10 毫克剂量的安全性。
项目知识产权状况
本品化合物专利保护期至 2019 年，晶型专利保护期至 2022 年。
市场及经济效益预测
本品在国内外上市以来深受广大患者的欢迎，市场销路畅通，产生了很大
的经济效益和社会效益。
目前进度
药学研究已经成熟。
239.盐酸头孢卡品酯细粒剂（化学药品注册分类 4）
适应症
适用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎等
项目简介
盐酸头孢卡品酯为头孢菌素类广谱抗菌素，最早是由日本盐野义制药株式
会社开发，于 1997 年首次在日本上市，是第四代口服头孢类抗生素。盐酸头
孢卡品酯通过抑制粘肽链的交叉连接以破坏细菌的细胞壁，产生杀菌作用，并
可与细菌等病原体细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合而使细菌形态改变，
并最终使之死亡。头孢卡品酯对 G 菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、雷
氏普罗威登斯菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、粘质沙雷氏菌比头孢托仑、头孢替安
强;对变形杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、
头孢替安强，具有抗菌谱广、抗菌活性强、适应症广泛、不易产生耐药性的特
点。2017 年全球头孢菌素类药品销售额为 118.6 亿美元，2018 年为 129.4 亿
第249页
223
美元，2019 年达 135 亿美元以上。目前，我国抗生素市场头孢菌素类产品约
占 40%-45%的份额。
项目知识产权状况
国内专利及行政保护情况：通过对检索的相关专利进行分析，现确定的盐
酸头孢卡品酯细粒剂处方及制备工艺等方面对他人的专利不构成侵权。
生产使用条件
盐酸头孢卡品酯细粒剂生产使用条件：符合 GMP 的制药生产企业，颗粒剂
制剂生产线。
市场及经济效益预测
感染性疾病是威胁人类健康的重要疾病之一，而细菌耐药性的发生，又给
临床抗感染治疗带来极大的困难。因此，合理应用抗感染药物，不断开发新型
抗感染新药，是治疗细菌耐药性、提高抗感染效果的重要手段之一。 我国是
一个人口大国，抗生素的用量很大，由于细菌的高产酶率“使得看似轻微的感
染日益成为常规抗生素的治疗难题”。头孢卡品酯的发现为感染性疾病作出了
巨大的贡献，也将产生巨大经济效益和社会效益。
240.盐酸莫西沙星注射剂（化学药品注册分类 4）
适应症
盐酸莫西沙星适用于成人（≥18 岁）上呼吸道和下呼吸道感染，如：急
性窦炎，慢性支气管炎急性发作，社区获得性肺炎；以及皮肤和软组织感染。
复杂腹腔感染包括混合细菌感染，如脓肿。
项目简介
莫西沙星是由德国拜耳公司推出的产品，属于第四代喹诺酮类药物，1999
年 9 月在德国上市，1999 年 12 月 10 日通过 FDA 审批，商品名 Avelox，目前
已在世界许多国家地区用于临床。莫西沙星的抗菌作里是由对拓扑异构酶Ⅱ
(DNA 促旋酶)和拓扑异构酶Ⅳ的抑制作里引起的，DNA 促旋酶在细菌 DNA 的复
制，转录和修复过程中是必不可少的，拓扑异构酶Ⅳ在细菌细胞分裂的过程中
发挥重要作里，莫西沙星不经细胞色素 P450 代谢，减少了药物间相互作用的
可能性。
经过临床试验，莫西沙星与克拉霉素，头孢呋辛，左氧氟沙星临床对照，
在抗感染方面且有更大的优垫，莫西沙星抗革兰阳性菌的活性约比环丙沙星强
第250页
224
4 倍，具有抗厌氧菌、支原体、衣原体等作用和光敏反应低的特点，且对一些
耐药性细菌也有较好的抗首效果。
项目知识产权状况
自有技术，可申请发明专利。
我们通过技术创新，突破技术难关，研制了盐酸莫西沙星注射液（输液）。
盐酸莫西沙星注射液可在临用前与 0.9%的氯化钠溶液或 5%的葡萄糖溶液进行
配比使用。对于普通人群而言,可将小水针与 0.9%的氯化钠溶液进行配比；对
于轻、中度肝肾患者，可将小水针与 5%的葡萄糖溶液进行配比；而对那些对
水量有要求的患者，可直接用微量注射泵均匀、持续地将莫西沙星泵入体内，
充分解决了特殊患者的抗感染需求。更重要的是我们在仿制的基础上提高了质
量标准,增加了异构体控制和 N-甲基化杂质控制,其质量标准将高于原研产品
收载于我国进口注册标准、欧洲药典和美国药典的标准。这不仅提高了本产品
在国内市场的竞争力，同时也提高了该产品的国际竞争力。
生产使用条件
盐酸莫西沙星注射剂生产使用条件：符合 GMP 的制药生产企业，输液常规
制剂生产线。
市场及经济效益预测
莫西沙星自上市时间以来，以其优良的作用机制，带动了市场销售，尤以
呼吸道细菌性感染，慢性支气管炎急性细菌性发作、阻塞性肺病、社区获得性
肺炎治疗中表现出显著效果，其强大的细胞组织穿透力得到了医生、患者的认
可。Cortellis 数据查询显示，2021.4.1-2022.3.31，莫西沙星注射液全球销
售额为 23410 万美元。米内数据查询显示，2021 年盐酸莫西沙星氯化钠注射
液国内销售额为 12.65 亿元。
241.他克莫司半固体骨架缓释胶囊（化学药品注册分类 4）
适应症
免疫抑制，用于预防器官移植后排斥反应。
项目简介
他克莫司（Tacrolimus，FK506）为 BCSⅡ类药物、临床用药剂量低、治
疗窗窄，制备成缓释制剂可降低达峰浓度，维持平稳的血药浓度，从而降低因
血药浓度过高引起的不良反应，提高临床用药的有效性及安全性。市售缓释胶
相关知识
春风化雨时 中国药科大学樱花节拉开序幕
走进广东药科大学（云浮校区）参观中国中医科学院中药种质资源库
中国药科大学社区药师药学监护实践技能培训（第四期）招生简章
31％蔬果保微乳剂对十字花科蔬菜两种主要害虫的毒力及药效试验
35%真高微乳剂防治果树病虫害试验
三八妇女节主题绘画大全
15幅花卉艺术肖像插画设计
2024创新技术驱动的新药创制暨拔尖人才培养论坛成功举办
沈阳·2024花卉展
文冠果花化学成分的分离与鉴定®医学论坛网
网址: 沈阳药科大学2024 https://m.huajiangbk.com/newsview591952.html
| 上一篇: 花卉栽培的病虫害的来源 |
下一篇: 【真菌感染是什么原因引起的，怎么 |
