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五味子属植物木脂素类化学成分及其药理作用研究进展

花匠小妙招
2024-08-27 22:25

摘要：五味子属Schisandra 隶属于五味子科，主要含有木脂素类、三萜类、多糖类以及挥发油等化学成分，临床上常用于治疗肝炎、肝肾移植、阿尔茨海默症和失眠等疾病。现代研究表明五味子属中木脂素类成分为该属植物的主要活性成分，具有保肝、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化和神经保护等药理作用。对五味子属植物中木脂素类化学成分及其药理作用的研究进展进行综述，为后续该属植物的相关研究开发和综合应用提供参考。

五味子科（Schisandracea ）包含五味子属Schisandra Michx 和南五味子属Kadsura Kaemp f. ex Juss ，分布于亚洲东南部和北美东南部[1] ，我国是五味子科植物资源最为丰富的国家，其中五味子属植物约有30种，我国有19种（表1），集中分布于西南部和东南部地区[2]。目前对于五味子属的研究主要集中在五味子、华中五味子、阿里山五味子、二色五味子、金山五味子、翼梗五味子、兴山五味子、滇藏五味子、合蕊五味子、毛叶五味子、红花五味子、绿叶五味子和鹤庆五味子等。五味子属植物具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心等功效，《神龙本草经》《本草纲目》《中药大辞典》等医药著作对该属植物均有收录，《中国药典》2020 年版对五味子（北五味子）和华中五味子（南五味子）的质量标准有详细记载[3]。该属植物化学成分丰富，其中木脂素是最主要的一类化学成分，联苯环辛烯类是五味子属特有的化合物类型，是五味子属中最有潜力的一类化合物，在开发免疫调节和抗癌药物方面具有十分广阔的前景，以华中五味子酮为例的环木脂素具有很好的神经保护作用，单环氧木脂素在抗肿瘤和抗炎作用方面表现最为突出，双环氧类木脂素药理活性广泛，尤其是抗炎和抗菌作用显著，并且还具有一氧化氮抑制作用。

近年来，对于五味子属植物的开发应用，重点体现在保健品、食品饮料、红酒和日用化妆品等方面。五味子乙醇提取物在免疫抑制方面的临床研究已成为研究热点，对于单体化合物的研究，在五味子丙素的化学结构基础上合成了治疗肝炎的新药联苯双酯，不仅如此，华中五味子中分离得到的华中五味子酮具有显著的抗氧化活性，尤其针对于阿尔茨海默症的研究进行了大量的药理实验。五味子属植物化学成分丰富，药理活性多样，五味子作为我国著名中药，临床应用广泛。目前对于五味子属植物化学成分及药理活性的研究依然是国内外植物化学领域关注的热点。木脂素作为五味子属植物最为重要的一类化学成分，也是其主要的药理活性成分，近些年来，因其免疫抑制作用突出在临床上用于治疗器官移植而被频繁报道，同时研究还发现五味子众多药理活性的基础物质皆是木脂素类成分。然而对于五味子属中木脂素类成分却少有系统的梳理和总结。因此本文围绕五味子属中木脂素类成分及其药理作用展开综述，对该属19种植物中木脂素类化学成分及其碳骨架类型进行详细的分类总结，对该属木脂素的药理活性进行全面的整理，旨在为该属植物的进一步研究和开发利用提供科学依据。

1 化学成分

近年来，国内外学者从五味子属植物中分离出多种有效成分，发现五味子属果实、茎、叶和根中主要含有木脂素类、三萜类、挥发油、有机酸及多糖类等成分。其中木脂素类为主要化学成分，目前从五味子属植物中分离得到的木脂素类成分有239 种，从结构上可分为联苯环辛烯木脂素、环木脂素、单环氧木脂素、简单木脂素、7,8- 开环木脂素、双环氧木脂素和新木脂素。早在1978 年，Liu 等[4]从华中五味子中分离出5 种木脂素schisantherins A ～E ，张孟亭[5]从台湾阿里山五味子中提取分离得到4 个新木脂素arisantetralonesA ～D 和7 个新的联苯环辛烯型木脂素arisanschinins F ～L ，Liu 等[6]从二色五味子中分离出9 个新的木脂素schibitubinsA ～I ，除此之外，Gao 等[7]从滇藏五味子中发现新木脂素neglignans A ～G ，马文辉[8]从鹤庆五味子中分离得到10 个木脂素schisanwilsonins A ～J 。

1.1联苯环辛烯型木脂素

联苯环辛烯型木脂素是五味子属特有的化学成分。此类木脂素的结构中既有联苯的结构，又有联苯与侧链环合成的八元环状结构，其结构两侧苯环的1 ～3 、12 ～14 位主要被羟基、亚甲基二氧基或甲氧基取代。C 6位的取代基通常是苯甲酸酯、乙酸酯、当归酸酯或顺芷酸酯等酯基。联苯环辛烯型木脂素含有多个手性碳原子，其绝对构型主要依据联苯之间的阻转异构、环辛烯的立体构象以及取代基的立体构型判断。通过圆二色光谱上235 ～255 nm 内的科顿效应（cotton effect ，CE ）推断，CE 为正，联苯为R 构型，CE 为负，联苯为S 构型；通过氢谱和奥弗豪塞尔核效应（nuclear overhauser effect ，NOE ）来确定化合物环辛烯上取代基的绝对构型。五味子属植物中的联苯环辛烯木脂素（1～143）见表2 ，化学结构见图1 和表3 。

1.2 环木脂素

环木脂素是由1 个苯丙素单位中苯环的6 位和另1 个苯丙素的7 位环合形成。红外光谱中，该类木脂素常见的特征性吸收基团有羟基（3600 ～3100 cm −1）、亚甲二氧基（940 ～920 cm −1）和羰基（1700 ～1660cm−1）。五味子属植物中环木脂素（144～157）的化学结构见图2 和表4 ，化合物名称、植物来源及其部位见表5 。

1.3 单环氧木脂素

单环氧木质素结构的特征在于在简单木质素的基础上存在四氢呋喃结构，如7- O -7′ 、9- O -9′ 或7- O -9′ 等结构类型，五味子属中该类成分主要是7- O -7′ 型最为常见，该类结构常具有对称性结构，在氢谱中，可见2 个d 峰的甲基信号重叠。在δ 1.78 左右有2 个m 峰的氢信号。五味子属植物中的单环氧木脂素（158～193）见表6 ，化学结构见图3 和表7 。

1.4简单木脂素

简单木脂素是由2分子苯丙素仅通过β位的碳原子（C 8-C 8′ ）连接而成，该类木脂素可用EI-MS测定，多数木脂素可得到分子离子峰，木脂素因有苄基基团，从而可以发生苄基裂解。且这类化合物也是其他一些类型木脂素的生源前体。五味子属植物中的简单木脂素（194～226）见表8，化学结构见图4和表9。

1.57,8-开环木脂素

7,8- 开环木脂素的骨架是芳基四氢呋喃木脂素C 7-C 8键的氧化裂解。从五味子属的果实、茎和叶中共分离出9 种化合物。五味子属植物中的7,8- 开环木脂素（227～235）见表10 ，化学结构见图5 。

1.6 双环氧木脂素

双环氧木脂素是一种由2分子苯丙素相互连接形成具有双骈四氢呋喃环结构的木脂素，并且骨架中多具有4个手性碳的旋光异构体，在核磁共振碳谱上C 7 和C 7′ 位的化学位移可达到85.0以上，因其结构的对称性，氢谱和碳谱也常会出现重叠信号。(+)-pinoresinol（236）、(+)-syringaresinol（237）和prinsepiol（238）均来自金山五味子的茎[25,39]，化学结构见图6。

1.7 新木脂素

新木脂素是由2 个苯丙素通过侧链、苯环或氧连接形成，且在C 8 和C 8′ 之间没有化学键。C 9 位为羟甲基时，碳谱上δ 89.0 、55.5 、65.0 为苯骈呋喃型新木脂素C 7 、C 8 、C 9 的典型特征。此外，新木脂素还包括2 个以氧键形式通过氧醚键连接的C 6-C 3单体，因此也称为氧新木脂素。vladinol F （239）可以从金山五味子、小花五味子的茎中分离得到[30,39] ，化学结构见图7 。

2药理作用

2.1 保肝

Chen 等[49]研究发现阿里山五味子中(+)- 戈米辛K 3 （11）有显著的抗肝纤维化活性。王菊平等[50] 通过大鼠急性肝内胆汁淤积造成的肝损伤实验，发现deoxyschisandrin （36）能通过降低丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase ，ALT ）、谷氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase ，AST ）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase ，ALP ）活性及总胆红素（total bilirubin ，TBIL ）水平，升高肝脏中Na +, K +-ATP 酶活性而发挥肝脏保护作用。此外，五味子药渣提取物中木脂素类成分对CCl 4所致大鼠急性肝损伤具有保护作用[51]。关于华中五味子中木脂素保肝作用的研究最为广泛，Gao 等[52]发现化合物(+)-anwulignan （200）可以降低肝脏外周血液中的AST 和ALT 活性，其机制可能与激活p38 丝裂原活化蛋白激酶通路的抗氧化能力，增加受损细胞的生存能力有关；单体化合物schisandrol B（16）具有显著的保肝作用，研究人员发现其能够降低对乙酰氨基酚诱导的肝毒性，其作用机制是通过激活核因子E2相关因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（anti-oxidant response element ，ARE ）途径和调节Nrf2 靶基因，从而诱导排毒[53]。此外，schisandrol B 还具有促小鼠肝脏再生功能[54]。

2.2 抗肿瘤

张孟亭[5]研究发现阿里山五味子中单体化合物arisanschinin F （1）对人髓母细胞瘤Daoy 细胞、结肠癌WiDr 细胞、人喉表皮样癌HEp-2 细胞、人乳腺癌MCF-7 细胞具有明显的细胞毒活性，半数有效量分别为6.23 、6.08 、4.12 、4.09 μg/mL 。二色五味子中分离得到的新木脂素zuihonins E ～F （158～159）能够抑制人肝癌HepG2 细胞、人肺癌A549 细胞和MCF-7 细胞的生长[39]。Chen 等[21]发现neglschisandrins F （72）对A549 细胞具有较好的抑制作用，同时该单体化合物对于人结肠癌HCT-8 细胞表现出中度的细胞毒性。Gao 等[55] 从合蕊五味子中分离得到化合物schisantherin F （71），研究表明schisantherin F 可通过抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 （cystein-asparate protease-3 ，Caspase-3 ）和Caspase-9 的活性，下调B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2 ）和上调凋亡相关因子Bcl-2 相关X 蛋白（B-cell lymphoma-2/Bcl-2 associated X protein ，Bax ）的表达从而诱导人黑色素瘤A375 细胞的凋亡；乳腺癌为现今多发疾病，对于此疾病的研究，五味子属绿叶五味子具有显著的药理活性，研究报道其抗肿瘤活性成分有angelylgomisin H （67）和戈米辛H （68）[56-57] 。Yang 等[58] 发现化合物(+)- 戈米辛M2 （111）能够抑制乳腺癌干细胞BCSCs 增殖；除此之外，戈米辛J （33）对MCF-7 细胞、乳腺癌MDA-MB-23 细胞以及其他11 种癌细胞都具有显著的细胞毒活性[59]。对于三阴性乳腺癌的研究发现schisandrinA （34）可能成为其治疗的潜在候选药物[60]。

2.3 抗病毒

现代药理学研究表明五味子属植物具有显著的抗病毒作用，孙汉董课题组对五味子属植物进行了广泛的研究，发现五味子属中多种植物具有该药理活性。Chen 等[61]发现红花五味子中木脂素戈米辛J 、戈米辛M2 、(±)- 戈米辛M1 （61）具有抗人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus ，HIV ）活性，(±)- 戈米辛M1 表现出最有效的抗HIV 活性。Xue 等[62]从五味子的果实中分离出的methylgomisinO （87）具有很强的抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus ，HBV ）病毒活性，其半数抑制浓度为5.49 μg/mL 。从阿里山五味子中分离出的戈米辛B （28）和戈米辛G （9）在抗HBsAg 和HBeAg 测试中显示出中等活性[63]。Ma 等[64]从鹤庆五味子果实部位分离得到抗HBV 木脂素活性成分schisanwilsonins A ～G ，其中schisanwilsonins C 抗HBV 活性最显著。

五味子属中木脂素成分除了对人类HIV、HBV等病毒有作用外，对于植物病毒也有一定的研究报道。Wang等[65]研究发现红花五味子中schisanhenol（32）对烟草花叶病毒具有防治作用，且抗病毒效果强于宁南霉素。此外还发现滇藏五味子中木脂素neglectahenols E～F同样具有抗烟草花叶病毒活性[66]。

2.4 抗氧化

研究者从阿里山五味子醋酸乙酯部位分离的arisanschinins E 具有明显的1,1- 二苯基-2- 三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazylradical ，DPPH ）自由基清除活性[67]。Wang 等[68]通过研究不同产地五味子和华中五味子中木脂素抗氧化活性，发现其主要抗氧化活性成分为schisanhenol 和schisandrin B （29）。同时Jiang 等[44]对华中五味子根部进行了化学成分的分离和抗氧化活性研究，所分离得到的木脂素均具有不同程度的清除DPPH 自由基能力，其中化合物190抗氧化活性与维生素C 相当，并且对人红细胞寿命具有显著的抗氧化溶血作用。此外，五味子总木脂素也具有良好的清除超氧阴离子自由基能力[69]。

2.5神经保护

二色五味子中所分离出的schiglaucin A （163）、(+)-chicanine （167）、d- 表加巴辛（172）、galgravin （173）在淀粉样β 蛋白片段25-35 （Aβ25-35 ）诱导的人神经母细胞瘤SH-SY5Y 细胞损伤模型中显示具有很好的神经保护活性[6]。此外，从金山五味子茎中分离出的2 个新四氢呋喃木脂素schiglaucin A 和schiglaucin B （164）对SH-SY5Y 细胞损伤同样具有明显的神经保护作用[35,39]。通过大鼠Morris 水迷宫实验，于方等[70]发现华中五味子酮通过影响大鼠海马区核因子-κB信号转导通路而对阿尔茨海默症发病起到保护作用。此外，有研究发现提高大鼠脑内抗氧化系统活性和促进氧自由基清除，可能是华中五味子酮治疗阿尔茨海默症模型大鼠新的作用机制[71]。

3 结语与展望

我国五味子属资源丰富，集中分布于西南部和东南部地区，随着对该属植物成分不断深入的研究，其现代药理研究也取得了较大进展，尤其是其主要活性成分木脂素，具有广泛的药理活性，在保肝、抗肿瘤、抗氧化、神经保护方面效果突出。目前对五味子属植物中南北五味子的研究有较详尽的综述，而该属其他植物化学成分和药理作用的报道都相对较少。此外，该属植物仍然没有完整的质量标准可供参考，不同产地五味子指标性成分有一定的差异。

值得注意的是，对于单体化合物的研究与开发，以华中五味子酮、五味子酯甲、五味子醇乙、五味子丙素和五味子酚的研究最为广泛，其中五味子丙素具有很好的治疗肝炎作用，在此结构基础上研发了我国首个治疗肝炎的新药联苯双酯，2004 年治疗肝炎的I类新药双环醇的上市更加证明了五味子独具的保肝作用。因此从五味子属植物天然产物中寻找新的具有开发新药价值的先导化合物依然具有十分重要的意义。此外抗氧化作用突出的木脂素类成分有望成为新的抗氧化剂，为研发心脑血管疾病药物奠定基础。用于器官移植免疫抑制效果突出的乙醇提取物，仍然需要不断深入地研究其药理作用机制。五味子属植物具有很好的增强免疫力、改善记忆力和改善睡眠效果，可用于开发更广泛的保健品。红酒、果糖饮料、护肤品等也需要进一步开发和推广。在临床应用研究方面，有报道称华中五味子叶对骨损伤有一定的治疗作用，应引起重视。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

‍参考文献（略）

来源：刘媛媛，黄仕其，李玉泽，樊浩，张化为，邓翀，宋小妹，张东东，王薇．五味子属植物木脂素类化学成分及其药理作用研究进展 [J]. 中草药, 2022, 53(6): 1903-1918 .

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