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30年，13种肿瘤，11次手术！一位Lynch综合征患者的病例分享

花匠小妙招
2024-11-25 03:42

林奇综合征（Lynch综合征，LS），又称遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），占所有结直肠癌的2-3%。这种常染色体显性遗传疾病与子宫内膜、胃、小肠、胰腺、胆道、卵巢、泌尿道、脑和皮肤肿瘤的易感性相关。Lynch综合征由MLH1、MSH2（EPCAM）、MSH6和PMS2基因突变引起。本文介绍了一名70岁Lynch综合征女性患者的案例研究。在30年期间，患者因总共13种不同的恶性肿瘤接受了多次手术。患者的MSH2第12号外显子存在有害致病基因（NM_000251.2）变异（突变）c.1774_1775insT。该变异是一个新发现的变异，既往数据库及文献中均未见报道。文献中也未见Lynch综合征合并13种异时性肿瘤的病例。

研究背景

Lynch综合征过去也被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），占所有结直肠癌的2-3%。Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病，可导致许多不同的结肠外表现，包括子宫内膜、胃、小肠、胰腺、胆道、卵巢、泌尿道、脑和皮肤恶性肿瘤，以及结直肠癌（CRC）。由于Lynch综合征是一种常染色体显性遗传疾病，因此从父母一方遗传一个突变等位基因就足以诊断Lynch综合征。与LS相关的主要基因为MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。虽然MLH3和PMS1也与该疾病有关，但它们的确切作用仍不太清楚。MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、MSH3和MLH3这6个基因在错配修复（MMR）中发挥作用。MMR系统对维持基因组完整性至关重要。MMR系统可以检测错误掺入的核苷酸，并通过切除或再合成过程修复这些错误。微卫星不稳定性可以通过MMR系统进行校正。然而，当编码MMR系统蛋白的基因发生突变时，可检测到微卫星不稳定性，并可能涉及各种癌症的发展。10-15%的结直肠癌（CRC）病例中发现微卫星不稳定性（MSI）。这些病例中有3%与Lynch综合征相关。

胚系突变和体细胞突变均在MMR基因中发现，其中MLH1启动子高甲基化是最常见的体细胞事件（外显子突变）。可以使用不同的技术检测MMR蛋白的变化，如免疫组织化学（IHC）、聚合酶链式反应（PCR）和大panel二代测序。MMR蛋白作为二聚体发挥作用。MLH1与PMS2形成复合体，MSH2与MSH6形成复合体。因此，MLH1突变会导致MLH1和PMS2的免疫组化染色丢失。同样的情况可在MSH2发生的突变中观察到，这些突变将导致MSH2和MSH6的染色丢失。而PMS2和MSH6的突变仅影响上述基因的产物。

HNPCC可分为Lynch综合征I型和II型。LS I型主要与早期结直肠癌的易感性相关，而LS II型除了与结直肠癌相关外，还可能与结肠外恶性肿瘤相关。

在所有已知的林奇综合征相关突变中，绝大多数（约95%）是由MLH1、MSH2和MSH6突变引起。对于70岁的人来说，任何器官患癌症的累积风险都是不同的。MLH1突变携带者的风险约为71%，MSH2携带者为74.5-77%，MSH6携带者为46.3-75%。此外，MLH1和MSH2突变携带者在70岁前发生LS相关癌症的风险高于MSH6突变携带者。

平均而言，在男性携带者中，70岁的MLH1和MSH2突变携带者患结直肠癌的累积风险估计分别约为34%和47%。同样，携带MLH1和MSH2突变的女性表现出相似的CRC累积风险，估计分别约为36%和37%。MLH1和MSH2突变携带者发生子宫内膜癌的估计风险分别约为18%和30%。

Lynch综合征通常是未被充分认识的。Lynch综合征的诊断需要基因检测，而基因检测的费用高得令人望而却步。患者和医生缺乏对该疾病的教育可能是进行基因检测的另一个局限性。因此，并非所有表现出潜在LS症状（如结直肠癌）的患者都接受了检测。用于识别潜在LS患者的诊断标准通常是阿姆斯特丹II标准（Amsterdam II criteria），因为它有助于识别LS家族，而Bethesda指南则有助于选择用于检测的肿瘤。阿姆斯特丹II标准被认为具有特异性但不敏感，而修订后的Bethesda指南敏感性更高但特异性较低。根据美国结直肠外科医师学会（ASCRS）指南，错配修复基因的胚系检测仍然是确认Lynch综合征致病基因突变的金标准。

本文介绍了1名70岁Lynch综合征II型女性患者的病例研究。患者的病史可追溯到1993年，当时她接受了第一次癌症手术，随后又进行了10次肿瘤切除手术。

病例

表1提供了患者手术史的概述。图1显示了选定的结肠和肠外肿瘤的病理。

表1

图1

癌症是患者家属死亡的常见原因。她母亲那边的两个表兄弟分别在55岁和56岁时死于肠癌。据了解，患者的母亲因肠癌去世，享年70多岁。她母亲那边的另一个表妹患有结直肠癌，但在84岁时接受了成功的手术，直到今天没有复发。患者的父系祖母因子宫癌去世，享年80岁。由此可见，该患者并不是家族中第一个患肠道、子宫癌的患者，前面提到的亲属可能怀疑患有Lynch综合征。据患者描述，还有3个亲戚死于癌症：母亲那边的一个表亲在54岁时死于前列腺癌，父亲那边的两个叔叔分别在61岁和75岁时死于肺癌。

1993年5月，患者因诊断为空肠腺癌而接受了空肠切除术。横结肠肠系膜中段可见肿大淋巴结。手术过程包括切除40cm的空肠和横结肠中段。该病例的病理诊断为低分化腺癌（G3；pT3N0），但在撰写本文时，没有可供审阅的原始报告或切片。

2001年2月，即第一次肿瘤切除8年后，患者被诊断出第二个肿瘤位于直肠，距肛门10 cm。行保留神经的全直肠系膜切除和结直肠吻合术。病理检查显示伴可识别黏蛋白产生的中分化腺癌（G2，pT3N0）。

2003年12月，患者在诊断为胃癌后接受了胃次全切除术（Billroth II）。病理报告显示低分化腺癌伴单个淋巴结转移（G3；pT2N1）。

2008年5月进行了一次预防性结肠镜检查，发现脾曲肿瘤。患者行开腹脾曲切除术。病理报告证实为低分化腺癌（G3；pT3N0）。

2013年5月，患者行腹盆腔CT扫描，发现小肠壁增厚约1 cm。因此，患者进行了回肠切除术以切除肿瘤，并从肿瘤两侧切除各15 cm的部分。病理检查再次证实为低分化腺癌，但伴部分（20%）黏液分化和血管内侵犯（G3；pT4N0 L/V1）。

2014年8月，患者被诊断为升结肠癌，行右半结肠切除术。患者患有3种同时性肿瘤：伴部分（10%）黏液分化的盲肠G2型腺癌（pT1N0）、升结肠G2型常规腺癌（pT2N0）、伴印戒细胞成分的升结肠G3型黏液腺癌（pT3N1a）。由于只有一个淋巴结发生单纯印戒细胞转移，因此G3肿瘤解释为N1a，其他两个肿瘤认为N0，以避免过度分期。

这次，患者进行了第一次错配修复蛋白（MMRP）免疫组化分析，表明MSH2和MSH6蛋白在所有三种肿瘤中均有相同的缺失。此外，对2003年低分化胃腺癌（G3；pT2N1）的存档组织进行了免疫组织化学分析，也检测到类似的MSH2/MSH6缺失。患者被转诊进行遗传咨询，并使用二代测序技术进行分子遗传学检测，对结直肠癌相关基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM、APC、MUTYH、STK11、SMAD4、BMPR1A TP53、NTHL1、POLE、POLD1、MSH3）进行靶向测序，辅以生物信息学分析。检测到1个有害致病基因MSH2（NM_000251.2）变异（突变）c.1774_1775insT。这一变异位于MSH2基因的编码外显子12，是由于在1774位插入了一个核苷酸，导致平移移码产生预测的交替终止密码子（p.Met592Ilefs*6）。编码序列的这一变异预计将因过早的蛋白质截断或无义介导的mRNA衰减而导致功能丧失，并且正常人群对照GnomAD数据库中未发现等位基因频率。因此，这一变异被解读为致病性突变，并根据ACMG标准被归类为致病性第5类突变。该变异为新变异，因为ClinVar和InSight数据库或文献此前未报道过该变异。此外，在双等位基因（纯合/复合杂合）中检测到1个杂合单等位基因MUTYH（NM_001128425.2）变异c.1187G>A（p.Gly396Asp），该变异与MUTYH相关息肉病相关。这些数据在分子水平上证实了Lynch综合征的诊断，临床表现为II型。然而，诊断后治疗策略并没有改变，受累器官切除仍然是最佳的治疗方法。此外，患者的首次表现在小肠，并且结肠相对保留，因此可以长期避免短肠综合征。随后，建议患者亲属进行遗传咨询和预测性检测，但据了解，他们从未接受检测。

术后过程因吻合口瘘而变得复杂，需要进行两次额外的剖腹手术。由此产生的肠外瘘和短肠综合征采用补充肠外营养治疗。最终，患者留下了70 cm的小肠和乙状结肠，以及持续的肠外瘘。

在2015年的一次结肠镜检查中，患者接受了息肉切除术。病理诊断为乙状结肠管状腺瘤伴高级别异型增生。

2016年，十二指肠内另外两处管状腺瘤被切除，其中一处存在高度不典型增生。

2017年，上消化道（GI）内镜检查显示小肠内有一个管状腺瘤伴高度不典型增生，无法内镜下切除。因此，进行了手术探查，包括广泛粘连松解、切除回结肠吻合口和关闭肠外瘘。患者恢复顺利，无需进一步肠外营养。

2019年，2次切除小肠管状腺瘤。

2020年6月，患者接受了活检，随后接受了左肾输尿管切除术。术后病理提示2个同时性肿瘤：伴有输尿管局灶性粘液样间质的侵袭性高级别尿路上皮癌（G3；pT2）、肾盂散在印戒细胞的侵袭性高级别尿路上皮癌（G3；pT1）。这2种肿瘤均显示MSH2/MSH6免疫组化表达缺失，提示与Lynch综合征相关。患者无法接受保留肾脏的治疗，因此接受了肾输尿管切除术。

4个月后，即2020年10月，患者接受了小肠镜检查，发现十二指肠癌和小肠息肉。息肉被活检剪刀成功切除，但经病理学检查，确定为淋巴管扩张，而不是肿瘤。为切除肿瘤，行十二指肠局部切除术，最终诊断为中分化腺癌（G2；pT1b）。

2020年，患者发现头皮皮脂腺瘤并经病理科医师确诊。免疫组化分析显示皮脂腺瘤中MSH2和MSH6表达缺失。皮脂腺瘤合并结直肠癌和MSH2基因突变正确提示Muir-Torre综合征。然而，与内脏恶性肿瘤相比，该患者的皮肤表现微不足道。由于肿瘤压倒性的胃肠道表现，Muir-Torre 综合征未被诊断出来。

2021年，患者行内镜下息肉切除术，病理医师报告显示胃Brunner腺息肉和大肠腺瘤伴重度不典型增生。

2022年，患者在结肠镜检查中发现了一个结肠腺瘤，随后被切除。免疫组织化学分析显示MSH6表达缺失。

2023年1月，患者行了宫腔镜息肉切除术，结果显示分化良好的子宫内膜样癌，具有相同的免疫组化MSH6表达缺失。患者接受了全子宫切除术和双侧输卵管切除术，最终肿瘤分期为pT1a。2个月后，乙状结肠息肉被查出，并通过结肠镜息肉切除术将其切除。

2023年7月，患者因高级别尿路上皮癌（G3，pT1N0M0）行右侧输尿管肾盂镜检查。

讨论

本研究介绍了一名女性病例，她在30年期间接受了11次与Lynch综合征相关的肿瘤手术。由于多次肠切除和相关并发症，她出现吸收不良并发展为短肠综合征。该患者需要造口，并依赖肠外营养约3年。

结直肠癌通常是Lynch综合征患者最先出现的恶性肿瘤（男性中为89%，女性中为66%）。然而，这位患者的情况并非如此，因为她40岁时的第一次癌症位于空肠。其发病部位和发病年龄年轻都极为罕见，提示肿瘤可能具有遗传性。对于MLH1或MSH2携带者，在小肠发生癌症的风险约为5%。在Lynch综合征患者中，33%的小肠癌分布在空肠，43%分布在十二指肠，7%分布在回肠。

尽管研究显示，在美国人群中，小肠腺癌患者的5年生存率为35%，但该患者自1993年首次患小肠（空肠）腺癌以来一直生存至今。值得注意的是，ASCR并不建议对小肠进行常规筛查。

第二个肿瘤是8年后诊断的直肠腺癌。结直肠癌是Lynch综合征携带者最常见的癌症。欧洲遗传性肿瘤学会（EHTG）和欧洲结直肠学会（ESCP）以及ASCRS的欧洲指南提倡回肠乙状结肠/回直肠吻合术的延长手术。为降低异时性结直肠癌的发生风险，这样的手术切除比标准切除更可取。欧洲指南对于MLH1或MSH2携带者特别强调了这一点。手术时患者未被诊断为LS。患者行直肠切除+直肠系膜切除术。根据最新的欧洲指南，建议原发直肠癌的MMR携带者行前切除术是最好的选择。然而，2008年（7年后）患者发现脾曲癌，并进行了脾曲切除术。ASCRS针对LS患者或高危人群的最新指南建议每1-2年进行一次结肠镜检查。欧洲指南建议MLH1、MSH2和MSH6突变患者每2-3年进行一次结肠镜检查。众所周知，在HNPCC家族中，每3年进行一次结肠镜检查可大大降低结直肠癌的风险，并使总死亡率降低65%。同样欧洲指南建议，MLH1或MSH2携带者在25岁时开始接受结肠镜监测。由于不知道该患者是MSH2突变携带者，因此，患者在多年后进行了第一次结肠镜检查。回顾性分析发现，早期对患者进行结肠镜检查可能避免了许多手术，并有助于早期诊断LS。

LS患者在70岁时发展为胃癌的风险约为5%。患者的第三个肿瘤实际上是在胃部被发现的，但当时她已经50岁了。有研究表明与LS相关的胃癌多为肠型。其中一项研究揭示，MSH2携带者（9%）患胃癌的风险高于MLH1携带者（4.8%），并显示MSH6携带者一生中未发生胃癌。患者晚年被确定携带MSH2突变。目前认为在日本、韩国等亚洲国家和巴西LS患者发生胃癌比在欧洲和北美更常见。ASCRS建议在30-35岁时，通过食管胃十二指肠镜检查和胃窦胃活检筛查有LS风险或被诊断为LS的患者。

第8次肿瘤切除手术是左肾输尿管切除术，因为肿瘤位于输尿管和肾盂。LS患者发生上尿路尿路上皮癌的风险增加。已知MSH2突变携带者发生尿路上皮癌的风险比MLH1或MSH6携带者高得多。LS患者中发生尿路癌的患者性别似乎没有显著差异。ASCRS建议从30-35岁开始对LS患者和高危人群进行年度尿液分析筛查。

2023年，行全子宫切除术和双侧输卵管切除术，并切除了子宫内膜恶性肿瘤。诊断为LS的女性患子宫内膜癌的累积终生风险为27-71%，而在一般人群中，这一风险仅为3%。子宫内膜癌是26%受影响的MLH1和MSH2基因女性携带者发病时的第一个和唯一的肿瘤。携带MSH6突变的LS女性患者发生子宫内膜癌的风险显著高于携带MLH1和MSH2突变的患者。女性MLH1和MSH2突变携带者发生子宫内膜癌的风险分别为27%和60%，而MSH6突变携带者发生子宫内膜癌的风险为71%。ASCRS提倡从35岁开始每年进行盆腔检查和子宫内膜取样以早期诊断子宫内膜癌，每年进行经阴道超声以诊断卵巢癌。

提示结直肠腺癌微卫星不稳定性的组织学特征包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、所谓的克罗恩样瘤周透壁淋巴细胞反应、细胞外黏蛋白池、髓样生长模式或印戒细胞（或其他低分化/未分化区域）以及缺乏肿瘤出芽。本文报道的患者共有5种结直肠肿瘤。第一个是2001年的直肠癌，由于切片已经不再可用，因此没有对其组织学进行审查。然而，病理报告中的描述同时提到了小区域的固体生长和黏蛋白生成，至少提示了MMRP缺陷型肿瘤的可能性。第二个是脾曲癌（图1a），这是一种结节性肿瘤，由实性肿瘤细胞片或具有横纹肌样特征的离散细胞区域和肿瘤浸润淋巴细胞组成，这是一种典型的MSI肿瘤模式。2014年同时发生的三个肿瘤具有混合特征：具有单个淋巴结转移的G3肿瘤具有丰富的细胞外粘蛋白产生和印戒细胞（图1b），而另外两个肿瘤是更传统的腺体形成性腺癌，但也有少量的细胞外黏蛋白（图1c）。

特异性提示MSI皮脂腺瘤的组织学特征尚未被广泛描述，但皮肤皮脂腺肿瘤的存在提出了Muir-Torre综合征（Lynch综合征的一种变体）的可能性。然而，由于胃肠道肿瘤的表现占压倒性优势，这一选择被驳回。

MSI尿路上皮肿瘤与MSI结直肠癌共同存在TILs，但也存在提示微卫星不稳定性的独特特征。MSI尿路上皮癌可呈倒置生长方式，级别较高，核仁明显，核分裂象活跃，部分肿瘤可能存在异质性区域。本文描述的尿路上皮癌为G3级肿瘤，局灶黏液样间质，混合印戒细胞，局灶癌周淋巴细胞浸润，因此至少有一些特征提示MSI。

最后，提示MSI子宫内膜样癌的特征列表主要由上述特征组成，包括TILs、实性区域、黏液分化、更高级别和肿瘤异质性。然而，MSI子宫内膜样癌通常表现为常规G1肿瘤，就像本例一样。

短肠综合征（SBS）是一种罕见的吸收不良状况，因为患者缺乏小肠。通常，当患者的小肠长度小于200cm时，就会出现SBS的症状。SBS与肠道功能下降以及对微量营养素、水和电解质的吸收受损密切相关。需要静脉补充以获得所有必需的营养。腹部手术占SBS病例的50%。患者小肠仅剩60cm，经历了3次大肠手术，患有短肠综合征。使用肠外营养3年（2014-2017年）。2017年，移除了导管，现在患者不再依赖肠外营养。尽管许多LS患者可能会出现短肠，但关于这一主题的文献并不多。

关于阿司匹林是否作为化学预防药物并降低结直肠癌风险或没有作用目前尚无统一意见。然而，两项研究均认为，抗性淀粉对结直肠癌的化学预防无益。另一项研究指出，阿司匹林、布洛芬、钙或复合维生素对降低MMR携带者的结直肠癌风险有积极作用，但使用这些药物进行的大规模、前瞻性、安慰剂对照预防试验未能证明降低非lynch综合征人群的结直肠癌发病率。对于LS的女性，口服避孕药可以作为化学预防药物，因为人们认为口服避孕药可以降低患子宫内膜癌和卵巢癌的风险。患者未被建议或处方使用任何化学预防药物。建议女性LS患者在育龄期服用阿司匹林和口服避孕药，然后行预防性全子宫切除+双侧输卵管卵巢切除术（THBSO）。

尽管数据仍然匮乏，但研究表明Lynch综合征患者可能从基于免疫检查点的治疗中获益，因为Lynch综合征和散发性MSI癌症患者的缓解率没有差异。然而，目前尚不清楚为什么一些LS患者对基于免疫检查点的治疗无应答。对小鼠的研究表明，肿瘤疫苗可以延长小鼠的总生存期，提高无病生存率。在Lynch综合征相关的结肠癌中，肿瘤疫苗可以阻碍肿瘤细胞的生长，增加对这类癌症的免疫治疗效果。

由于本研究为病例报告，因此有其固有的局限性。然而，本文报告了1例既往未知的MSH2基因突变患者，该患者在整个消化系统和泌尿生殖道有多种恶性肿瘤，并可能有手术诱发的短肠综合征。由于13种恶性肿瘤均未发生转移，因此肿瘤表现为相对良性的病程。在PubMed数据库中未找到其他关于Lynch综合征合并13种恶性肿瘤的报道。

MLH1和MSH2基因突变的女性患者发生子宫内膜癌的风险为27-60%。因此，建议有风险的女性从30-35岁开始接受经阴道超声扫描、子宫内膜活检和盆腔检查。LS患者应每1-2年接受一次结肠镜检查。虽然广泛的结直肠手术被认为是结直肠癌的最佳治疗方法，但由于有发生短肠综合征的风险，对于广泛的预防性胃肠手术应谨慎。阿司匹林作为一种有效的预防药物，在许多研究中显示出很有前景的结果，可以推荐给患者。

参考文献：

Silinskaite U, Gavelienė E, Stulpinas R, Janavicius R, Poskus T. A Novel Mutation of MSH2 Gene in a Patient with Lynch Syndrome Presenting with Thirteen Metachronous Malignancies. Journal of Clinical Medicine. 2023; 12(17):5502. https://doi.org/10.3390/jcm12175502