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大麻花中主要大麻素和萜烯含量的系统组合和患者结果：大麻化学变量 Vigil 指数的概念验证评估

花匠小妙招
2024-08-30 08:07

这是工麻生物的第192篇原创文章

背景

关于大麻花中植物化学物质（化学变体）的不同组合出现的频率，或者常见的化学变体是否与不同的药效学和患者健康结果相关，我们知之甚少。本研究创建了一个临床相关、用户友好、可扩展的化学变种索引系统，总结了主要的大麻素和萜烯含量，并测试了最常食用的化学变种在治疗效果和副作用方面是否存在差异。

方法

2016 年 9 月 10 日至 2021 年 11 月 3 日期间，204 人使用免费提供的教育性移动软件应用程序 Releaf App，使用 633 种不同的大麻花产品记录了 6309 次实时消费会话，这些产品在用户层面是独有的，萜烯和大麻素效力信息。该索引系统基于对产品的初级和次级萜烯含量以及四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）效力的回顾性数据分析，共产生了 478 种不同的化学变型。协方差分析 (ANCOVA) 用于比较应用程序用户整体以及治疗慢性疼痛和抑郁症或焦虑症的用户在吸食大麻前后五种最常见化学变体的症状水平和副作用。

结果

对五种最常使用的化学变型药物的检查显示，慢性疼痛、抑郁和焦虑的症状治疗效果存在显着差异 (ps < .001)。虽然影响的幅度不同，但除了 MC61（亚汞 .01–0.49%/β-石竹烯 .01 至 0.49%/THC 20–25%/CBD 0.01–1.0%）外，五种化学变型在不同条件下均有效，这会加剧情绪焦虑或抑郁。化学变体在与经历积极、消极和特定背景副作用的关联方面也有所不同，有两种化学变体，MC61 和 MC62（mercene .01–0.49%/β-石竹烯 .01–0.49%/THC 20–25%/ CBD 1-5%)，与其他三种化学变种相比，产生的积极副作用少两到三种，而消极副作用多一种，环境特异性副作用多两种。

结论

这些发现提供了“概念验证”，即一个简单而全面的 chemovar 索引系统可用于识别临床相关患者健康结果的系统差异和大麻花产品的其他常见体验，无论产品的商业名称或品系名称如何。这项研究受到大麻和应用程序使用的自我选择以及缺乏用户特定信息的限制。使用这种 chemovar 索引系统的进一步研究应该评估植物化学物质的不同组合如何与用户级别特征相互作用以产生一般和个性化的大麻消费体验和健康结果，最好使用随机方法来评估跨 chemovars 的影响差异。

大麻植物菌株名称虽然通常是患者购买决定的主要因素，但几乎没有科学或实际意义。例如，由于菌株通常不会针对任何特定的植物化学成分进行测试，因此生产商和零售商发明原始菌株名称、使用二手来源（例如“Leafly”）来引用流行菌株名称，甚至更改名称的情况并不少见如果销售不足，则应变。不出所料，正式分析表明，在美国 (US)，常见的市售大麻植物产品通常使用数百个菌株名称进行描述，从而导致产品内容可靠性的错觉（Reimann-Philipp 等人，2020年）。尽管有这种限制，大麻仍然是迄今为止发现的最通用的药用植物之一（Russo 2007 年；Stith 等人2018 年），并且越来越成为美国数千万人的主要或次要药物形式。大麻植物可含有超过一百种植物大麻素，以及数百种萜烯、萜类化合物和其他具有已知药学相关性的植物化学物质（McPartland 2012年；Fischedick 2015 年），不包括尚未确定的那些，导致几乎无限数量的可能的化学组合，通常称为具有不同药效学和潜在应用的“chemovars”（Andre 等人2016 年；Lewis 等人2018 年; 阿维拉姆等。2021 年；斯蒂思等人。2018 年；守夜人等。2020 年；守夜人等。2017 年）。

之前研究大麻药用潜力的研究主要分析了两种最著名的植物大麻素：四氢大麻酚 (THC) 和大麻二酚 (CBD)（National 2017 年；Stith 等人，2019 年）。很少有研究试图评估大麻植物中其他天然化学成分（例如常见的萜烯）的异质组合如何或多或少地有效治疗各种健康症状。关于萜烯的潜在药用价值和毒性的已知信息主要来自对其他植物及其精油的研究，其中萜烯和萜类化合物的浓度通常比植物中天然存在的浓度高得多大麻植物（Andre 等人，2016 年；Lorenzetti 等人，1991 年；Falk 等人，1990 年）。这些研究表明，α-蒎烯、月桂烯和萜品油烯等单萜类化合物具有制药和工业应用（Behr 和 Johnen 2009 年；Surendran 等人2021 年；Ito 和 Ito 2013 年；Menezes 等人2021 年）。尽管通常假设大麻素和萜烯的联合作用可以治疗多种健康状况，（McPartland 2012 年；Ferber 等人2019 年；Russo 等人2005 年；Russo 和 Guy 2006 年；Kamal 等人2018 年) 我们不知道有任何实证研究直接对比暴露于不同类型“随行效应”的患者结果，即通常假设同时食用大麻植物中的多种植物化学物质具有协同和治疗潜力。目前，大麻医疗用途进步的最关键障碍之一是缺乏连贯的分类系统，因此可以根据其独特的植物化学特征和应用对天然异质大麻植物进行可靠分类（国家 2017 年；Stith和Vigil 2016 年）。

本报告的目标是介绍一个全面且用户友好的大麻植物分类系统，无论产品的任意菌株名称如何，科学家、健康提供者和患者都可以轻松参考该系统以识别植物的基本化学型特性。我们使用大型实时大麻管理会话数据库来创建用于索引大麻的流畅命名系统基于植物的初级和次级萜烯浓度以及绝佳 THC 和 CBD 效力水平的花株。然后，我们通过比较最常食用的植物化学变种来进行“概念验证”分析，以了解它们与患者症状缓解和副作用体验相关的任何潜在差异。我们专注于缓解与慢性疼痛、抑郁和焦虑相关的患者症状，因为这些疾病在医用大麻患者登记处和美国普通人群中普遍存在。

方法

学习规划

由于数据的回顾性和匿名性，新墨西哥大学机构审查委员会审查并认为研究设计免于进一步监督。Releaf App ™的所有者MoreBetter, Ltd. 根据数据使用协议向调查人员提供了去识别化数据。免费提供的 Releaf App ™教育移动软件旨在使用户能够记录其大麻产品的标签特征、大麻使用特征（例如，剂量和给药途径）、用户健康状况、基线和瞬间症状强度水平，以及在实时过程中经历的副作用，体内，自我管理会议。国家法律大麻产品标签必须包括 THC 和 CBD 水平。这些水平的验证是通过国家授权的大麻测试实验室进行的，其中一些实验室还提供有关萜烯浓度的信息。可用于 ReleafApp™ 软件的潜在萜烯包括 α-蒎烯、β-蒎烯、β-石竹烯、石竹烯-氧化物、α-蒎烯、芳樟醇、柠檬烯、月桂烯、罗勒烯、萜品油烯、萜品醇、α-水芹烯、α-萜品烯、芬酚、莰烯、朱栾倍半萜、香豆素、愈创木酚、α-红没药醇和法那烯。发布应用程序™包括 52 种健康症状和 47 种可能的副作用。研究样本包括在疗程开始后的第一个小时内至少报告一次消费后症状强度水平的治疗疗程。

数据过滤过程的描述如图 1所示。初始数据集包括 2016 年 6 月 6 日至 2021 年 3 月 11 日期间 13,771 名用户记录的 252,344 次会话。数据集中仅包含使用花卉产品的会话（占总会话数的 60.4%），其中 6.7% 的花卉会话包括实验室-提供了有关产品萜烯含量的信息。标记的 THC、THCa、THCv 和 THCva 的记录效力水平被汇总（THC 家族），CBD 和 CBDa 的水平（CBD 家族）也是如此。为避免用户输入错误造成混淆，根据大麻植物的生物学限制选择了大麻素和萜烯的截止阈值（Reimann-Philipp 等人，2020 年）). 合理标记的大麻素家族水平的截止阈值设置为 35.0%/干重，20 种萜烯中每一种的截止阈值设置为 3.0%/干重。高于这些截止值的会话报告水平被排除在最终分析之外。每个产品在用户级别都是唯一的，即，如果两个用户购买同一产品，它将作为两个单独的产品出现在数据中。

云南大麻二酚插图1

图1

数据分析纳入标准流程图

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最终分析的样本包括 204 名用户，他们在 2016 年 9 月 10 日至 2021 年 3 月 11 日期间使用 633 种具有真实萜烯和大麻素含量标签的不同产品完成了 6309 次大麻管理会议。

化学索引法

为了适应传统实验室测试结果中的测量误差，允许产品批次内效力的自然变化，并使大麻使用者能够更好地管理跨产品的几乎无限可能数量的化学变量，提供的绝佳效力体积产品标签按顺序分类，分别针对萜烯和大麻素含量进行分类。为了创建索引系统和相关的处理变量，根据 4 字符编码系统对不同的植物化学变型进行分类，该编码系统广泛描述检测到的主要和次要萜烯的相对量级以及 THC 和 CBD 效力水平。前两个字符是记录的 20 个萜烯的字母符号，浓度最高的萜烯排在第一位，浓度第二高的萜烯排在第二位。桌子图 1显示了包含每种萜烯信息的会话数、为每种萜烯提供信息的频率、每种萜烯的平均记录浓度体积以及萜烯的字母索引代码。

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表1 大麻植物萜烯字母代码及使用特性

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在编码系统本身内，萜烯浓度的相对大小用字母符号后的上标“ + ”表示，表示 4 种可能的浓度水平之一：（无上标）= 0.01 至 0.49%/干重.; “ + ” = 0.50–0.99%/干重；“ ++ ”= 1.00–1.99%/干重；“ +++ ”= 2.00–3.00%/干重。在主要编码系统中，“-”表示不存在第二个已识别的萜烯，第 1 位和第 2 位萜烯之间的“/”表示完全匹配的浓度水平。

编码系统中的第三和第四位分别保留给植物的绝佳 THC 和 CBD 效力水平。这些单位由两个独立刻度的数字组成（THC 为 1-8，CBD 为 0-8），代表产品标签上列出的最常见大麻素水平的分布。可能的 THC 代码（索引代码中的第 3 位）如下： 1 = 0.01–0.9%；2 = 1–4.9%；3 = 5–9.9%；4 = 10–14.9%；5 = 15–19.9%；6 = 20–24.9%；7 = 25–29.9%；8 = 30–35%。（鉴于没有 [0.0%] 可检测到的 THC 的大麻花株稀缺，因此该量表不使用值“0”。）可能的 CBD 代码（索引代码中的第 4 位）如下：0 = 0.0 %; 1 = 0.01–0.9%；2 = 1–4.9%；3 = 5–9.9%；4 = 10–14.9%；5 = 15–19.9%；6 = 20–24.9%；7 = 25–29.9%；8 = 30–35%。

如补充表 S 1所示，在当前样本中识别出总共 478 个独特的化学变型代码。表2中描述了五个最常见的 chemovar 索引代码。如表2所示，五个最常出现的化学变体中有四个含有汞烯作为主要或次要萜烯，所有化学变体的 THC 水平都在 15% 到 25% 之间，除了一个化学变体外，所有化学变体的 CBD 都低于 1%。尽管示例化学变种由具有不同菌株名称的产品组成，但产品标签显示出强烈的趋势，表明大麻或印度大麻占优势，或两者杂交。

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表 2 常用大麻花chemovar 索引代码说明

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研究成果

研究目标是确定独特化学变型的常见例子，并评估它们在减轻患者症状严重程度方面的有效性是否存在差异，以及它们与经历过的副作用的关联。症状缓解是通过从基线（给药前）强度水平减去（给药后）记录的最低症状强度水平来测量的，导致潜在的症状变化范围在 - 10（最大症状缓解）和 9（最小症状缓解/最大症状）之间症状严重程度增加）分。（仅包括起始症状强度水平为 1 或以上的疗程，以便仅包括试图治疗可测量的健康症状的疗程。）47 种可能的副作用分为 17 种负面副作用、19 种正面副作用和 11 种副作用上下文特定的副作用。我们将这些副作用类别转换为连续变量，测量用户选择的每个类别中总副作用的绝数量。补充表 S 中显示了可能的副作用的完整列表、报告的频率以及它们的分类区别2 . 当前样本中最常报告的负面副作用是口干（40.6% 的疗程）和红眼（26.8%），最常见的正面副作用是感觉寒冷（63.1%）和放松（56.2%），并且最常见的特定于情境的副作用是感觉高涨 (56.3%) 和刺痛 (33.0%)。

统计分析

协方差分析 (ANCOVA) 用于测量示例化学变种与服用后第一小时内症状缓解之间的关系，以及化学变种与第一个小时内报告的副作用之间的关系。考虑到起始症状水平与潜在症状缓解程度之间的关系，基线症状强度水平被作为协变量包括在内（Stith 等人，2018 年；Stith 等人，2019 年）). 我们还将产品的总萜烯含量作为协变量包括在内，以控制未在主要或次要索引位置表示的额外萜烯的体积，并且我们将记录的副作用总数作为协变量用于检查每个副作用类别。分析侧重于整个样本以及两个患者亚组：(a) 用于治疗疼痛的消费疗程（n = 2372，占总样本的 37.6%）和 (b) 用于治疗焦虑症状或抑郁症的消费疗程（n = 1,062, 16.8%)。我们将这些条件归为一类，因为它们经常同时发生，并保持足够大的样本进行分析。为了确保结果不是由具有不成比例的会话条目的用户驱动的，进行了稳健性检查，将分析限制在用户记录的前十个会话中测试的产品。使用 IBM SPSS Statistics 23 (IBM 2015 )进行分析。

结果

ANCOVA 用于检查患者症状缓解和跨化学变种所经历的副作用的任何组别差异。在分析症状缓解时，基线症状强度水平和总萜含量作为协变量包括在内，用于对整体样本、治疗疼痛的患者和治疗焦虑/抑郁的患者分别运行的分析。在总样本的化学变种中发现症状缓解的显着组别差异，F (4,1072) = 52.28，p < 0.001，以及仅治疗疼痛的患者，F (4,480) = 12.74，p < 0.001，和对于治疗焦虑或抑郁的患者，F (3,185) = 67.26，p < 0.001。图 2显示了每个示例化学变种指数代码的症状缓解的估计边际均值。结果表明，与没有 CBD 的化学变种相比，具有任何可辨别的 CBD 量的示例化学变种提供的症状缓解较少。此外，具有略高于平均水平（在 0.50 和 1.0% 之间）的汞烯和萜品油烯的变体似乎与可靠的更强治疗效果相关。

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图 2

不同化学变型的症状严重程度的估计平均变化。注意：估计的均值根据基线症状严重程度和每种产品中萜烯的总量进行了调整（条形表示 95% 的置信区间）。由于样本量小，MC62 变体未出现在焦虑/抑郁分析中

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然后使用 ANCOVA 来检查每个示例性化学变量的阳性、阴性和特定背景副作用的总数，同时控制基线症状水平、总萜含量和记录的副作用总数。使用整个样本，发现出现积极副作用的频率存在显着差异，F (4,1050) = 73.73，p < .001；负面影响，F (4,1050) = 11.28，p < .001，以及上下文特定的副作用F (4,1050) = 68.89，p < .001。图 3显示每个化学变种的三个副作用类别中的每一个的估计边际均值。结果表明，具有略高于平均水平的二氢萘和萜品油烯（在 0.50 至 1.0% 之间）且没有可辨别的 CBD 量的示例性化学变种似乎与经历积极副作用的可能性最大和经历消极副作用的可能性最小相关或特定于背景的副作用，而具有最低萜烯水平和任何可检测量的 CBD 的变体与经历积极副作用的可能性最小以及经历消极或特定于环境的副作用的可能性最大相关。

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图 3

不同化学变型的副作用估计数量。注意：估计均值根据基线症状严重程度、每种产品中萜烯的总量以及记录的副作用总数进行了调整（条形表示 95% 置信区间）。

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最后，通过使用完整的患者样本将分析限制在前 10 个疗程内消费的特定产品，进行了控制产品条目数量的稳健性检查。ANCOVAs 再次揭示了化学变量在症状缓解方面的显着差异，F (4,218) = 8.17，p < .001，阳性副作用的发生，F (4,215) = 18.02，p < .001；以及较小程度的负面影响，F (4,215) = 11.09，p < .001；和特定背景的副作用，F (4,215) = 15.37，p < .001。具有较高含量的汞烯和萜品油烯的化学变型（即 M + A50 和 T+L60）和未检测到的 CBD 体积再次与最大的症状缓解相关（症状强度的估计平均变化 = -3.08 和 - 3.66，SEs = .22 和 .23，分别），出现积极副作用的可能性更高（积极影响的估计平均数 = 6.89 和 8.03，SE = .25 和 .27），以及出现负面影响的可能性最低（估计平均数 = 1.87 和 1.43，SE = .18 和 .20）和特定背景的影响（估计平均值 = 2.27 和 1.56，SE = .15 和 .17）。相比之下，具有任何可检测水平的 CBD（即 MC61 和 MC62）的化学变型再次与最少的缓解相关（估计的平均变化 = -1.53 和 - 1.55，SE = .30 和 .50），以及最少的阳性副作用体验（估计平均值 = 4.46 和 4.00，SE = .35 和 .56）。

讨论

本报告介绍了一个常识性、用户友好、全面且生成的索引系统，用于根据美国各地产品标签上普遍报告的信息对大麻花产品进行分类。美国的合法大麻市场要求产品标签包括 THC 和 CBD 效力水平，许多国家许可的测试实验室也提供初级萜烯分析（Ibrahim 等人，2019 年）). 尽管自 1996 年加利福尼亚首次将医用大麻合法化以来已经过去了数十年，但还没有系统的方法可以指导患者使用最有可能改善其症状的大麻产品。在全国的药房里，患者被引导到基于非正式的、科学上任意的菌株名称的产品——这些名称与任何潜在的植物特征都没有可衡量的相关性。虽然之前的研究已经成功地确定了C. sativa和C. indica （或杂交种）植物品系中萜烯分布的一些广泛差异（Hazekamp 等人，2016 年）)，这些基本类别不提供有关产品成分独特特征的具体信息。因此，根据目前的产品描述，患者无法可靠地知道一种花是否会与另一种花产生相似的效果，或者即使是标有相同品系的产品是否也会产生相同的效果。在这里，我们分配每个异构大麻花卉产品具有独特的索引代码，描述了产品的主要和次要萜烯含量的相对大小以及产品的绝佳 THC 和 CBD 效力水平，使用普遍可用、易于测试和经验可比的植物化学测量。该索引系统经过验证，显示了特定健康状况下报告的症状缓解在统计学和临床上的显着差异，以及在建模化学变种中所经历的副作用的差异。通过使用合法零售大麻产品标签上现成的信息，超越当前的名义分类方法并扩展到 THC 和 CBD 效力水平之外，该系统使临床医生、患者和科学家能够更好地定制和瞄准大麻特定适应症的花卉产品。使用 633 种产品的当前数据集，我们能够观察到 478 种独特的化学变型。然而，随着电子数据记录系统（如 Releaf App™）的普及以及种植者有意和无意地继续对植物进行杂交，未来几年内可能会识别出数百个额外的化学变型。

本报告的第二个目的是检验研究假设，即我们的索引系统所代表的不同植物化学变种在治疗健康状况方面的能力不同。除了验证索引系统之外，这项研究还率先测试了不同植物变体对患者结果甚至是天然存在的不同大麻的随行效应植物萜烯水平不同地影响患者的结果。虽然我们只对比了五种不同化学变型的效果，但它们提供了一个原理证明，即索引系统可以参考消费者生成的数据库，以预测不同植物菌株的有效性差异和经历的副作用。具体而言，食用萜烯、汞烯和萜品油烯（例如，M + A50 和 T +L60) 和不可检测水平的 CBD。相比之下，具有任何可检测水平的 CBD（例如 MC61 和 MC62）的化学变种提供的缓解最少，积极副作用最少，消极和特定背景的副作用最多。这些发现与之前的研究一致，表明大麻花中天然丰富的 CBD可能会抑制某些健康状况（例如胃肠道疼痛）的最佳治疗（Stith 等人，2019 年；Li 等人，2019 年）。同样，汞烯在众多药物应用（例如，抗焦虑、抗氧化、抗衰老、抗炎、镇痛）中的效用已得到充分证实，（Behr 和 Johnen 2009 年；Surendran 等人2021年）)，尽管研究较少，但萜品油烯也被证明具有重叠（例如抗氧化剂）和独特（例如镇静）治疗应用（Ito 和 Ito 2013 年；Menezes 等人2021 年）。

拟议的编目系统和单个指数及其相关影响所基于的大型数据库并非没有限制。同时有可能帮助指导未来关于特定大麻药效学的随机对照试验 (RCT)植物化学变种，目前的研究受到其观察性质和缺乏对照组的限制。尽管 Releaf App ™数据集是美国最大的实时大麻使用会话集合之一，但它受到用户可用于输入该应用程序的信息的限制。目前，相对较少的基于大麻的产品提供对其萜烯浓度的完整描述，因为这些测试增加了运营支出，而且州级监管机构很少要求。当使用补充表1中显示的单独索引以最细粒度的级别分析化学变量时，数据集的不完整性尤其受到限制 . 然而，该系统可以灵活地适应以包括重叠的特性（例如，顺序和/或量级接近的萜烯体积）和更广泛的产品区别。当前的数据集也受到其对自我选择和自我报告的依赖的限制。如果用户选择不再使用该应用程序，则可能会被排除在数据集之外，例如，他们对他们的大麻产品选择感到满意或不满意。同样，本研究中观察到的有关大麻使用者的个人信息，包括他们的年龄、性别、地理位置、病史、药用和消遣性大麻素使用史和频率，以及并发药物和疗法，都缺失了，未来的研究需要交叉检验个人特征与产品水平和使用水平因素的影响。最后，重要的是要注意，虽然当前的编码系统将 THC 的亚型和 CBD 的亚型聚集在一起，但亚型在主要的大麻素敏感受体（例如 CB1、CB2、TRPV1、TRPA1、 TRPM8）（安德烈等人。2016 年；穆勒等人。2019 ; 阿尔维斯等。2020 年；卢卡斯等人。2018 年）。随着综合实验室测试变得越来越普遍，最终将有足够的数据来创建一个更复杂的索引系统，该系统包含比目前允许的更详细的化学类型因素。

总之，本文所述的索引系统使医疗保健提供者、患者、科学家和大麻零售商能够根据除 THC 和 CBD 之外的可测量植物特征，以系统地与不同程度的症状缓解和副作用报告相关的方式，轻松对大麻产品进行分类。云南大麻二酚

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