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三病毒感染对免疫系统的影响

花匠小妙招
2024-11-29 13:02

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1、三病毒感染对免疫系统的影响 1 病毒感染引起的免疫抑制近年来观察到许多病毒感染可引起暂时性免疫抑制如麻疹病毒风疹病毒 CMV等感染急性期和恢复期患者外周血淋巴细胞对特异性抗原和促有丝分裂原 PHA ConA 的反应减弱同时对结核菌素皮肤试验也出现转阴的情况一般可持续1 2个月以后逐渐恢复病毒感染所致的免疫抑制可能成为某些病毒性疾病持续和加重的部分原因免疫抑制也可能激活体内潜伏的病毒或促进某些肿瘤的生长使疾病进程复杂化 2 病毒感染对免疫活性细胞的杀伤已发现引起AIDS的人类免疫缺陷病毒 HIV 对辅助性T细胞 CD4 具有强亲和性和杀伤性因而在感染者出现CD4 细胞减

2、少 CD8 细胞数相对增多两种细胞比值倒置的现象由于辅助性T细胞数量减少细胞免疫功能低下极易合并条件致病性微生物真菌病毒细菌或寄生虫卡氏肺囊虫感染或并发肿瘤如Kaposi肉瘤成为AIDS死亡率极高的原因 3 病毒感染引起自身免疫性疾病病毒感染可能使正常情况下隐蔽在细胞内的一些抗原暴露或释放出来病毒抗原也可能与机体细胞结合改变细胞表面结构成为非已物质这些细胞可成为靶细胞而受到免疫细胞和免疫因子的作用从而发生自身免疫性疾病第二节抗病毒免疫宿主的抗病毒免疫由天然非特异性免疫及获得的不可分割特异性免疫组成两者协同作用一干扰素与NK细胞非特异性抗病毒免疫中除与

3、其他微生物相同的机制外干扰素与自然杀伤细胞占有突出的地位机体对病毒入侵的最早的应答是诱生干扰素以及出现对病毒感染细胞的杀伤作用一干扰素1定义IFN是由病毒或其他IFN诱生剂诱使人或动物细胞产生的一类糖蛋白2IFN的性质与作用IFN分子量小 20 保存时间较长 56 可可被灭活可被蛋白水解酶破坏具有广抗病毒活性谱抗肿瘤作用抑制肿瘤生长免疫调节作用 3IFN的种类由人类细胞产生的IFN 按其抗原性分成3类IFN 由白细胞产生IFN 由成纤维细胞产生IFN 由T淋巴细胞产生IFN 和IFN 又称为型IFN IFN 又称为型或免疫IFN 是一种细胞因子 4IFN诱生的机理病毒以及

4、PolyI C以及细菌的内毒素均具有诱生型IFN的作用IFN的诱生受基因控制在正常情况下存在于细胞核内的IFN结构基因处于抑制状态不产生IFN 这种抑制状态是由基因系统中的调节基因通过产生IFN结构基因抑制蛋白来实现的它抑制了操纵基因的作用因而结构基因就处于抑制状态当IFN诱生剂进入细胞后即与抑制蛋白相结合而使其失去抑制作用因而操纵基因和结构基因的功能就被活化指导IFN的合成 5 IFN抗病毒的作用机理IFN不能直接抗病毒而是作用宿主细胞产生抗病毒蛋白细胞受体经信号传导一系列过程合成数种抗病毒蛋白包括蛋白激酶 2 5 A合成酶和磷酸二脂酶分别从降解mRNA 抑制病毒蛋白

5、质的翻译等方面发挥抗病毒作用活化巨噬细胞 NK细胞促进杀伤性T细胞的作用干扰素还可促进巨噬细胞FC受体的表达诱导肿瘤坏死因子的产生促进巨噬细胞的吞噬与抗原的加工提呈等发挥抗病毒作用各型干扰素的特性与功能比较二特异性抗病毒免疫病毒的各种结构蛋白以及少数DNA多聚酶抗原性强感染后能引起机体产生特异性免疫应答中和抗体可中和游离的病毒体主要对再次侵入的病毒有预防作用抗体也可与病毒感染的细胞表面抗原结合在补体或抗体依赖性杀伤细胞 ADCC 参与下发挥杀伤病毒感染的细胞的作用细胞免疫的杀伤性T细胞 CTL 通过杀伤病毒感染的靶细胞清除病毒后是机体恢复健康的主要机制活化的T

6、细胞所分泌的多种细胞因子如干扰素 TNF等也对清除病毒有利一体液免疫的抗病毒作用受病毒感染后机体即可产生特异性抗体按其作用可分为中和性抗体补体结合抗体及血凝抑制抗体等这些抗体主要是IgG IgM和IgA NTAb能消除病毒的感染性是唯一具有保护作用的抗体 CFAb HIAb一般没有保护作用可用于血清学诊断 1 NTAb的作用机理NTAb是针对病毒表面抗原的抗体它与病毒表面的抗原决定簇结合使病毒失去吸附和穿入的能力但不能直接灭活病毒若NTAb与抗原形成的复合物有利于吞噬细胞的吞噬清除 NTAb在受感染的机体内可中和血流中游离的病毒从而制止其进入靶器官对于可引起病毒血

7、症的病毒有防止扩散的作用由于NTAb不能透过细胞膜对已进入细胞的病毒难以发挥中和作用 NTAb的抗病毒作用主要是预防感染的发生及蔓延 2 具有抗病毒作用的免疫球蛋白 Ig 1 IgG约占Ig的35 是主要的NTAb 又是唯一可通过胎盘的Ig 一般生后6个月以内的婴儿因体内保留有母亲通过胎盘传给的IgG 这一期间很少患病毒性传染病 2 IgM分子量大是多聚体Ig 出现于病毒感染或疫苗接种的早期有中和作用但不如IgG强因其出现于机体感染早期并且消失较快故检出特异性IgM 可做为在近期已发生感染的标志若从新生儿脐带血中检出特异性IgM 可做为胎内病毒感染的证据 3 IgA呼吸

8、道和消化道粘膜产生的分泌型IgA sIgA 可在局部发挥抗病毒作用 3 抗体对靶细胞的作用 1 对靶细胞的伤害抗体除可中和游离状态的病毒外对于表面有病毒编码抗原的靶细胞也具有促进溶解有补体参加和促进吞噬调理的作用如果靶细胞内的病毒尚未装配成熟则随靶细胞的被溶解吞噬病毒也被消灭 2 ADCC机制NK细胞也可依赖抗体协助而发挥杀伤靶细胞的作用称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用 ADCC 这一免疫机制只需少量特异性抗体干扰素与抗病毒抗体作用的比较二细胞免疫的抗病毒作用病毒为胞内寄生体液免疫对胞内病毒无法发挥抗感染作用所以病毒感染时细胞免疫机制中起主要作用受病毒抗原

9、作用而分化成熟的CD8 T细胞 CTL 能特异地识别病毒感染细胞并使之裂解从而阻断了病毒的复制过程终止感染抗原活化CD4 T细胞 TH1 产生IL 2 IFN TNF等细胞因子强化NK细胞和M 功能诱导局部炎症反应有利于控制和消除病毒感染三免疫病理作用1体液免疫病理作用许多病毒如狂犬病病毒 HSV 流感病毒等侵入细胞后能诱发细胞表面出现新抗原这种抗原与特异性抗体结合在补体参与下引起细胞的破坏有些病毒感染后病毒抗原与其相应抗体结合的免疫复合物可长期存在于机体血流中当这种免疫复合物沉积在肾毛细血管基底膜上激活补体后可引起型变态反应造成局部组织损伤出现蛋白尿血尿等

10、症状若沉积在关节滑膜部位则形成关节炎如病毒性肝炎患者的关节改变若发生在肺部造成细支气管炎和肺炎如婴儿呼吸道合胞病毒感染 2细胞免疫在某些病毒感染的恢复上起着重要作用但特异性细胞毒性T细胞 CTL 可以同时损伤受病毒感染而出现膜新抗原的靶细胞病毒蛋白亦可因与宿主细胞的某些蛋白间存在共同抗原性而导致自身免疫应答对近700种DNA病毒和RNA病毒的病毒蛋白进行核苷酸序列分析和用单克隆抗体分析发现4 与宿主组织蛋白有共同的抗原决定簇例如麻疹病毒腮腺炎病毒感染后发生的脑炎因不能从患病脑组织中分离出病毒故推测可能是因共同抗原引起的自身免疫病又如在慢性肝炎中也有因病毒感染构成

11、的自身免疫使机体产生对肝细胞某些蛋白的特异性细胞免疫 3 病毒感染引起自身免疫性疾病病毒感染可因改变了宿主细胞膜的抗原性或使正常情况下隐蔽在细胞内的一些抗原暴露或释放出来病毒抗原也可能与机体细胞结合改变细胞表面结构成为非已物质这些细胞可成为靶细胞而受到免疫细胞和免疫因子的作用从而发生自身免疫性疾病例如慢性肝炎患者中有部分患者存在对肝细胞蛋白的自身抗原或细胞免疫腮腺炎病毒感染后期可发生脑炎都属于免疫病理损伤第25章病毒感染的检查方法与防治原则第一节病毒的诊断病毒性感染的诊断有助于指导临床确诊合理治疗以及为控制病毒性疾病的流行制定有效的措施经典的病毒学诊断方法包括病毒的

12、分离鉴定及血清学诊断目前较常用的血清抗体IgM诊断虽具有快速简便等优点但诊断方法繁琐费时随着分子病毒学的发展而建立的一些快速诊断方法极大的推动了病毒感染的诊断一标本的采取与送检1 早期采集采取病程初期或急性期的标本含病毒量多易于检出病程晚期机体已产生了抗体病毒数量减少检出率将显著降低2 由感染部位采集如呼吸道感染取鼻咽洗漱液或痰液肠道感染取粪便脑内感染取脑脊液 CSF 发疹性疾病取疱疹内积液有病毒血症者取血液 3 无菌操作采取标本时应注意无菌操作但对本身带有杂菌如咽拭子粪便或易受污染的标本应使用抗生素一般加青霉素链霉素霉素 100 g ml 或根据

13、需要加庆大霉素二性霉素制霉菌素等4 标本应低温保存并尽快送检病毒在室温中易失去活性故采取标本后应立即送实验室如标本需较长时间运送可用保温瓶内放冰块和食盐或固态二氧化碳和酒精存放病变组织可放50 中性甘油中保存若标本不能立即送检和作分离培养应存放在 70 冰箱或液氮罐内 5 血清学诊断标本的采取应在发病初期和病后2 3w内各取1份血清以便对比双份血清抗体效价的动态变化血清抗体标本应保存在 20 二病毒的分离与鉴定由于病毒具有严格的细胞内寄生性故应根据不同的病毒选用敏感动物鸡胚或组织细胞培养等进行病毒的分离与鉴定但因这些方法复杂要求严格及需时较长故不能广泛应用

14、于临床诊断只用于实验室研究或流行病学调查当有下述情况时需进行病毒的分离与鉴定分离病毒对诊治病人有指导性意义尤其病程较长者发现第1例新的病毒或对已被消灭的病毒性疾病如天花怀疑死灰复燃时为鉴别临床上具有相同症状的疾病以明确何种病毒感染监测所用的病毒活疫苗及时发现回复毒力的变异株等在流感病毒的分离培养中最敏感的而而特异的是鸡胚接种并用血凝和血凝抑制试验以确定病毒此外细胞培养也可应用接种动物分离培养的方法目前很少应用但狂犬病毒及乙型脑炎病毒的分离与鉴定中还需应用动物接种并结合用特异抗体作中和试验或作免疫荧光染色以鉴定病毒种类三检查病毒性抗原及抗体的方法1检

15、测抗原近年来采用标记技术即用荧光素放射性同位素过氧化物酶特异标记的抗体检测标本中相应的抗原如检测病毒感染局部脱落细胞或分泌物细胞中的抗原也可用酶联免疫测定法或免疫测定ELISA或乳胶凝集法检测抗原此方法具有敏感特异快速等优点 2检测抗体用病毒特异性抗原可以检测感染者血清中的IgM 检测病毒特异性IgM抗体可诊断急性感染特别是IgM抗体的存在对证实孕妇感染风疹病毒尤为重另外检测早期抗体可以快速诊断病原体利用特异抗原检测IgG类抗体则需早期和恢复期双份血清且抗体效价4倍以上增高方有诊断意义此外分子生物学检测技术气相色谱技术等均可用来分析和鉴定病毒感染四检

16、测病毒的核酸的方法利用病毒基因作为探针用核酸杂交的方法检测标本中有无相应的病毒核酸进行疾病的诊断 1核酸杂交技术双链DNA在高温及碱性溶液中碱基对间的氢键被破坏两链分开变成单链的过程叫变性在中性盐溶液中当温度慢慢冷却至室温时单链DNA又重新组合成双链的过程叫复性核酸分子杂交技术的原理就是利用DNA可以变性复性的特性制成用同位素或非同位素标记的单链DNA片段基因探针与固定在硝酸纤维素膜上待测的变性DNA杂交再用放射自显影技术或其他显色法来确定与探针DNA同源的DNA 核酸杂交技术不仅具有特异敏感和快速等优点而且能定量与分型如斑点核酸杂交细胞内原位杂交 DNA印迹杂 RNA

17、印迹杂交等 2核酸扩增法80年代中期美国Cetus公司首创一种DNA扩增技术 PCR 这一技术能使pg水平的核酸在短时间内达到ng水平而被检出近年来还发展了一系列以PCR为基础的其他体外核酸扩增技术已被广泛应用于病毒性感染的诊断与研究中对以测定基因核酸序列的病毒可设计相应的病毒基因的引物作多聚酶链反应 PCR 其原则为先加入标本中提取的核酸对RNA则需先转录成DNA 加入耐热的DNA多聚酶后在一定温度及条件下作PCR 通过扩增病毒基因片段可诊断标本中是否存在病毒核酸但需注意操作污染而出现的假阳性检测病毒核酸的缺点是核酸阳性不等于标本中有活病毒不能检测不了解核酸序列的病毒

18、第二节抗病毒治疗病毒感机体引起疾病是病毒与机体相互作用的结果因此抗病毒治疗应采取既针对病毒又针对机体的综合措施即一方面选用抑制病毒复制的药物或制剂另一方面需采用提高机体免疫应答促进消灭病毒感染细胞一抗病毒药物或制剂病毒为严格细胞内寄生性微生物所以抗病毒药物必须对病毒有选择性抑制作用而又不损伤宿主细胞或机体而且一种理想的药物应是在控制临床症状同时不影响机体对病毒产生免疫应答从理论上讲病毒复制的任何一个环节都可以是抗病毒药物发挥作用的靶位置但是要区别病毒复制与宿主细胞的正常生理过程确实是很困难的尽管近年来随着分子病毒学发展而研制出许多抗病毒新药但是大多数抗病毒药物

19、的应用都有一定的限制甚至有时可对机体有毒性作用也未被临床采用对抑制病毒基因复制转录及转译的药物和剂制是开发病毒药物的热点目前常用的有以下几类一核苷类似物核苷类似物是最早用于临床的抗病毒药物他是用合成的异常嘧啶取代病毒DNA前体的胸腺嘧啶通过使异常嘧啶掺入到子代DNA中阻抑子代病毒基因的合成与表达从而抑制病毒的复制或复制出的病毒失去感染性1碘尿苷 IDU 疱疹净用于治疗眼疱疹病毒感染除可作用于病毒DNA 同时也掺入细胞的DNA组织细菌DNA合成具有一定的毒性 2 无环鸟苷 ACV 阿昔洛韦和丙氧鸟苷 DHPG 是新一代核苷类似物此药受病毒编码的胸腺嘧啶核苷激酶作用

20、而磷酸化后方可对病毒DNA起作用由于正常细胞中无无环鸟苷因此仅在有病毒感染的细胞中发挥抗病毒作用对病毒具有选择性对宿主细胞毒性很小主要用于疱疹病毒感染引起的单纯疱疹生殖器疱疹及带状疱疹丙氧鸟苷治疗效果比无环鸟苷强100倍但毒性也较高 3二脱氧胞嘧啶核苷1992年批准使用亦为核苷类似物用于HIV感染以及HBV感染 4另一种核苷类药物 3TC 1995年批准使用的核苷类似物抑制HIV的逆转录酶和病毒DNA合成用于HIV和HBV感染的治疗53氮唑核苷即病毒唑抑制DNA与RNA合成用于流感病毒和呼吸道合胞病毒感染的治疗但因其对细胞核酸也有抑制作用故副作用较多二病毒

21、蛋白酶抑制物有些病毒本身除可编码病毒复制和转录后剪接加工酶外还可有降解大分子病毒蛋白的酶因此根据病毒蛋白酶的结构进行设计并研制病毒蛋白酶抑制剂在HIV中已设计出针对逆转录病酶及蛋白酶活性位点的抑制剂其商品名为intonavir及ritonavir 华裔美国科学家用3TC加蛋白酶抑制剂联合治疗HIV 被称为鸡尾酒治疗方案可较长期抑制病毒复制受到普遍重视三其他干扰素和干扰素诱生剂以及细胞因子IL 12 TNF和一批中药等天然药物如黄芪板蓝根大青叶等也具有抑制病毒复制的作用IFN治疗乙型及丙型肝炎也有效对HBeAg阳性的慢性肝炎 HBeAg的消失率可从7 3 升至25 IF

22、N对丙型肝炎效果更好有效率可达40 也可用于治疗人乳头瘤病毒及鼻病毒感染中药对肠道病毒呼吸道病毒虫媒病毒肝炎病毒感染有一定防治作用四抗病毒基因治疗选择病毒基因组中的靶基因然后设计互补的DNA序列片段通过反义寡核苷酸与病毒关键基因结合后可阻碍DNA的复制与RNA的转录对RNA的反义寡核苷酸通过与靶基因mRNA互补结合后阻碍病毒mRNA与核糖体结合而阻碍转译病毒蛋白等这类抗病毒制剂主要问题是成本费高制剂不稳定迄今被批准用于临床的只有针对抗巨细胞病毒的反义核酸局部用于巨细胞病毒感染的脉络膜和视网膜炎五免疫抑制剂鉴于病毒中和抗体可阻断病毒进入易感细胞因此抗病毒的特异免疫

23、不仅用于预防而且可用于治疗我国已用针对乙脑病毒包膜抗原单的单克隆抗体治疗乙脑患者有较好疗效现已有重组表达人源单克隆抗体作为治疗单纯疱疹病毒乙型肝炎病毒及HIV病毒的治疗疫苗狂犬疫苗是在潜伏期内注射也被视为一种治疗性疫苗第三节抗病毒感染的预防迄今为止很多病毒感染尚无有效的治疗方法故积极预防显得十分重要可用疫苗作人工自动免疫或以免疫介质免疫球蛋白干扰素等进行人工被动免疫或过继性免疫 1常规活疫苗即减毒活疫苗通常是用自然或人工选择法如温度敏感株筛选的对人低毒或无毒的变异株制成的疫苗如脊髓灰质炎流感麻疹的减毒活疫苗等2灭活全病毒疫苗应用物理或化学方法使病毒完

24、全灭活而制成的疫苗常用的有乙型脑炎狂犬病流感等灭活疫苗 3 基因工程疫苗利用基因工程制备新型生物制品如将编码病毒特异抗原的基因提取出来用合适的载体将此段基因带入真核或原核细胞的基因组中随着细胞的繁殖带有病毒目的基因的细胞DNA 包括质粒可翻译合成病毒的特异性抗原此法可大大降低成本但制备技术要求高疫苗的后处理也较困难 4 核酸疫苗包括DNA疫苗和RNA疫苗是由载体和编码病原体某种抗原的cDNA或mRNA构建而成主要是以直接注射的方式被导入机体进入机体的核酸疫苗能够表达蛋白进而诱生各种免疫应答目前研究较多的是DNA疫苗核酸疫苗刺激机体产生体液免疫和细胞免疫应答过程

25、类似于病原微生物感染或病毒活疫苗接种因其能诱导CTL 故核酸疫苗可以预防细胞内感染性疾病摄入DNA质粒不能使宿主产生抗DNA抗体也不引起宿主自身免疫病不需低温保存可以制成干粉剂便于贮存和使用核酸疫苗因具有上述优点可能成为新一代疫苗在临床感染性疾病如乙型肝炎和流感等的预防方面发挥作用 5其他类型的疫苗处于研究的还有模拟病毒表位的合成肽疫苗抗独特型抗体疫苗表达多种病毒表位的新型多价联合疫苗等但因免疫原性低或还需要数种表位间的干扰或协同作用的研究目前还没有成熟的产品 6人工被动免疫的制剂有免疫血清和丙种球蛋白或与细胞免疫有关的转移因子等注射人免疫球蛋白对甲型肝炎麻疹

26、脊髓灰质炎等是一种紧急预防措施可使接触病原者不出现症状或仅出现轻微症状近年来有人应用含有高滴度抗HBs的乙肝免疫球蛋白 HBIg 预防乙型肝炎有一定效果在使用免疫球蛋白时因其半衰期短故应注意有效期第26章呼吸道病毒呼吸道病毒是指一大类能侵犯呼吸道局部或仅以呼吸道为侵入门户主要引起呼吸道外组织器官病变的病毒急性呼吸道感染中90 95 是由病毒引起比较重要和常见的病毒有正粘病毒科的流感病毒副粘病毒科的副流感病毒呼吸道合胞病毒麻疹病毒腮腺炎病毒以及其他病毒科的一些病毒如鼻病毒风疹病毒冠状病毒腺病毒和呼肠病毒等第一节流感病毒流行性感冒病毒简称流感病毒属正粘病毒科包

27、括甲乙丙3个型其中甲型流感病毒抗原性易发生变异曾多次引起世界性大流行在1918 1919年的灾难性大流行中全世界有2000万人死于流感而据最新资料仅1998年初春日本中小学生就有88万人罹患流感已死亡16人乙型流感病毒对人类致病性较低常局部爆发丙型流感病毒主要侵犯婴幼儿或只引起人类轻微的上呼吸道感染很少流行一生物学性状一形态与结构流感病毒呈球形直径80 120nm 初次从患者分离出的病毒呈丝状或杆状病毒体的结构从内向外依次为核衣壳包膜和刺突 1 核心病毒的核酸为分节段的单股负链RNA 甲型乙型流感病毒为8个丙型为7个节段流感病毒核酸进入细胞核内核酸

28、拆开分节段复制病毒成熟时再重新装配于子代衣壳中每个节段为一个基因分别编码不同的蛋白质所以病毒在复制中易发生基因重组出现新亚型核酸外包绕的衣壳蛋白称核蛋白 NP 衣壳蛋白呈螺旋对称排列 NP无感染性抗原结构稳定有型特异性很少发生变异其抗体无中和病毒能力 2包膜流感病毒包膜有两层结构内层为病毒核酸编码的基质蛋白M1 M蛋白抗原性稳定亦具有型的特异性外层为来自宿主细胞的脂质双层膜包膜上有两种刺突血凝素 HA 和神经氨酸酶 NA 血凝素的数量较神经氨酸酶多大约为5 1 他们极易发生变异是划分流感病毒亚型的依据 1 血凝素 HA 单体呈三棱柱形是由3条糖蛋白肽链以非共价

29、键形式连接成3聚体用胰蛋白酶可水解成2种不同的多肽即HA1和HA2两个亚单位 HA1是同红细胞宿主细胞的受体相连接的部位因而与感染性有关 HA2具有膜融合活性作用使HA与病毒体包膜相结合因此HA必须断裂成HA1和HA2才具有感染性 HA抗原结构易发生改变是甲型流感病毒分亚型的主要依据 HA的主要功能 HA能凝集多种动物或人的红细胞这是因为HA与红细胞表面的糖蛋白受体结合使红细胞发生凝集简称血凝血凝现象可以被特异性抗体所抑制称为血凝抑制 HI 现象吸附宿主细胞病毒颗粒可借助于HA吸附到宿主细胞上是病毒进入宿主细胞的先决条件具有抗原性HA刺激机体可产生中和抗体具有保护作用