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免疫抑制剂汇总.ppt

花匠小妙招
2024-11-30 20:44

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1、免疫抑制剂的临床应用免疫抑制剂的临床应用韩利杰韩利杰目录目录目录目录免疫抑制剂概述免疫抑制剂概述他克莫司和环孢素他克莫司和环孢素A糖皮质激素糖皮质激素吗替麦考酚酸酯吗替麦考酚酸酯环磷酰胺环磷酰胺来氟米特来氟米特 19501950 19601960 19701970 19801980 19901990 20002000 X X线照射线照射线照射线照射抗抗抗抗T T细胞抗体细胞抗体细胞抗体细胞抗体 OKT3和其他单抗和其他单抗环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤糖皮质激素糖皮质激素环孢素环孢素环孢素环孢素咪唑立宾咪唑立宾咪唑立宾咪唑立宾普乐可复普乐可复普乐可复普乐可复霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸

2、酯西罗莫司西罗莫司西罗莫司西罗莫司抗抗抗抗-CD25-CD25单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体抗抗抗抗-IFN-IFN 单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体FK778 FTY720 CTLA-4-Ig免疫抑制剂发展简史免疫抑制剂发展简史免疫抑制剂发展简史免疫抑制剂发展简史移植物抗宿主病移植物抗宿主病病理生理学病理生理学抗原识别抗原识别T T细胞活化、细胞活化、增殖分化增殖分化效应阶段效应阶段免疫反应的免疫反应的免疫反应的免疫反应的3 3 3 3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点条信号通路和各种

3、免种免疫抑制剂的作用靶点IL-2RGGG0G0G1G1S SG2/MG2/MG1/G0G1/G0糖皮质激素糖皮质激素CTLA-4-Fc融合蛋白融合蛋白紫外线紫外线环孢素环孢素AFK506糖皮质激素糖皮质激素雷帕霉素雷帕霉素硫唑嘌呤硫唑嘌呤甲氨喋呤甲氨喋呤咪唑立宾咪唑立宾霉酚酸酯霉酚酸酯布喹那布喹那环磷酰胺环磷酰胺X射线射线抗原活化抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗体抗体:TCRCD3/CD4/8CD45RB抗抗IL-2R细胞毒药物细胞毒药物IL-2RCytokinesynthesis免免疫疫抑抑制制剂剂抗抗体体类类药药物物T细细胞胞免疫抑制剂在免疫抑制剂在免

4、疫抑制剂在免疫抑制剂在T T细胞分化周期中的作用位点细胞分化周期中的作用位点细胞分化周期中的作用位点细胞分化周期中的作用位点IL-2是是T细胞的生长因子，对细胞的生长因子，对T细胞的活化增殖是必需的细胞的活化增殖是必需的。常见免疫抑制剂简要分类非生物制剂非生物制剂非生物制剂非生物制剂1.免疫亲合素结合类免疫亲合素结合类 a)Calcineurin 抑制剂抑制剂:CsA,FK506 b)TOR抑制剂抑制剂:雷帕霉素及类似药物雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂抑制细胞分裂/核酸代谢核酸代谢 a)非选择细胞毒药物非选择细胞毒药物:CTX b)淋巴细胞选择性淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine

5、,leflunomide3.Natural Substance a)糖皮质激素类糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇雷公藤内酯醇(Triptolide)1.抗体类（针对抗体类（针对B细胞、细胞、T细胞）细胞）a)多克隆抗淋巴细胞多克隆抗淋巴细胞:ALG,抗胸腺球蛋白抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗鼠单抗:抗抗-CD3（OKT3）,抗抗-CD4（OKT4）,抗抗LFA,抗抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗人鼠嵌合：抗CD25单抗（巴利昔单抗）单抗（巴利昔单抗）d)人源化人源化:抗抗-IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体抗体（阿仑单抗）（阿仑单抗）2.融合蛋白质融

6、合蛋白质(Fusion proteins)球蛋白类球蛋白类:CTLA(细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原)-4 lg;毒素类毒素类:IL2 toxin 3.细胞因子及其受体细胞因子及其受体TNF受体抗体受体抗体生物制剂生物制剂生物制剂生物制剂亲免素结合剂亲免素结合剂（immunophilin binding agents）概述概述亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。三种类型：三种类型：环孢亲和素环孢亲和素环孢素环孢素A A；FKFK结合蛋白结合蛋白FK506FK506、西罗莫司、西罗莫司/雷帕霉素；雷帕霉素；微小菌素。微小菌素。概述

7、概述环孢菌素是环孢菌素是2020世纪世纪7070年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌多孢木霉菌)分泌的分泌的1111个氨基酸组成的环形肽。个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。免疫抑制剂。环孢素环孢素A A和他克莫司属和他克莫司属钙调磷酸酶钙调磷酸酶(calcineurin(calcineurin，Cn)Cn)抑制剂抑制剂。广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免疫

8、性疾病。疫性疾病。作用机制作用机制*CsACsA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素A A（CyP-ACyP-A）是）是CsACsA的主的主要靶点。要靶点。*FK506FK506结合结合FK506FK506结合蛋白（结合蛋白（FKBPsFKBPs），其中可溶性蛋白（），其中可溶性蛋白（FKBP12FKBP12）为为FK506FK506在在T T细胞上的主要靶点。细胞上的主要靶点。*在细胞浆中形成在细胞浆中形成高亲和力的复合体高亲和力的复合体CsA/CyP-ACsA/CyP-A和和FK506/FKBPFK506/FKBP，通过，通过抑制钙调磷酸酶抑制钙调磷酸酶（c

9、alcineurincalcineurin，CnCn）活性，而抑制促炎细胞因子）活性，而抑制促炎细胞因子基因表达，基因表达，Ca2+Ca2+依赖的依赖的T T细胞活化亦可被抑制。细胞活化亦可被抑制。Cn是T细胞信号通路中的关键分子。CsACsA与亲环素、与亲环素、FK506FK506与与FKBPFKBP结结合形成复合物，合形成复合物，在钙调素、钙调在钙调素、钙调蛋白的作用下，蛋白的作用下，抑制活化抑制活化T T细胞细胞核因子（核因子（NF-NF-ATAT）的去磷酸化，）的去磷酸化，使其不能进入细使其不能进入细胞核，影响胞核，影响IL-2IL-2转录，减少转录，减少IL-2IL-2产生。产生。

10、作用机制作用机制作用机制作用机制1.1.特异性地特异性地抑制辅助抑制辅助T T淋巴细胞活性淋巴细胞活性，但不抑制抑制性，但不抑制抑制性T T 淋巴细胞的活性，并促进其增殖；淋巴细胞的活性，并促进其增殖；2.2.抑制抑制B B淋巴细胞的活性，减少抗体生成；淋巴细胞的活性，减少抗体生成；3.3.选择性抑制选择性抑制T T淋巴细胞分泌淋巴细胞分泌IL-2IL-2、INF-INF-，亦能抑制，亦能抑制单核巨噬细胞分泌单核巨噬细胞分泌IL-1IL-1。作用机制作用机制作用机制作用机制FK506 vs CsA*FK506*FK506能更有效地抑制能更有效地抑制IL-10IL-10的产生。的产生。*CsA

11、CsA刺激刺激TGF-TGF-的产生的产生,FK506,FK506抑制抑制TGF-TGF-的的产生。产生。*FK506FK506免疫抑制作用是免疫抑制作用是CsACsA的的100100倍倍。*FK506FK506具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥其具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥其作用作用,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。药代动力学药代动力学吸收吸收脂溶性，脂溶性，空腹空腹FK506吸收速率和程度最大，饮食降低生物利用度，吸收速率和程度最大，饮食降低生物利用度，葡萄柚汁可增加葡萄柚汁可增加CNICNI的吸收。的

12、吸收。用药用药1-3小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值。代谢代谢均由肝脏代谢（细胞色素均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），），90%经胆汁排泄，经胆汁排泄，仅仅6%/2%经肾脏排泄，其中经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。以原形排出。肝功能不全者需调整剂量。肝功能不全者需调整剂量。细胞色素细胞色素P450 3A强抑制强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。（利福平）。钙通道阻滞剂会增加血药钙通道阻滞剂会增加血药浓度。浓度。大环内酯类抗生素。大环内酯类抗生素。毒副作用毒副作用*肾毒性：最常见的副作用，约有肾毒性：最常见的副

13、作用，约有2-62-6的患者因此中断治疗；的患者因此中断治疗；*神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；*高血压：高血压：1010的患者出现高血压；的患者出现高血压；*高脂血症、高钾血症；高脂血症、高钾血症；*牙龈增生、多毛和痤疮；牙龈增生、多毛和痤疮；环孢素环孢素A A*疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害；疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害；*感染感染:增加细菌增加细菌/真菌真菌/病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒；病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒；*肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。肾毒性肾毒性q血管损伤（

14、血管损伤（内皮细胞损伤内皮细胞损伤）血栓性微血管病血栓性微血管病q血管收缩（入球小动脉收缩为主）血管收缩（入球小动脉收缩为主）系统性高血压系统性高血压肾内血管收缩肾内血管收缩肾小球低灌注、低滤过，肾小球低灌注、低滤过，GFRGFR下降下降q慢性肾间质纤维化慢性肾间质纤维化与与CsACsA增加增加TGF-TGF-表达有关。表达有关。FK506 FK506对对TGF-TGF-的表达影响小，肾毒性相对小。的表达影响小，肾毒性相对小。CsACsA与与与与FK506FK506的异同的异同的异同的异同 CsA FKCsA FK免疫抑制作用：免疫抑制作用：抑制强度抑制强度 IL2 IL2抑制作用抑制作

15、用对对CD4CD4的作用的作用对对CD8CD8的作用的作用（naivenaive）(primed)(primed)对对IL10IL10的作用的作用 -副作用：副作用：多毛、齿龈增生多毛、齿龈增生高血压高血压肾毒性肾毒性高胆固醇血症高胆固醇血症高血糖高血糖神经系统神经系统对对TGFTGF 的作用的作用:提高提高TGFTGF -抑制抑制TGFTGF 受体受体 -西罗莫司西罗莫司抑制由抗原和细胞因子西罗莫司抑制由抗原和细胞因子(白介素白介素IL-2IL-2、IL-IL-4 4和和IL-15)IL-15)激发的激发的T T淋巴细胞的活化和增殖，它亦抑淋巴细胞的活化和增殖，它亦抑制抗体

16、的产生。制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与免疫嗜素，即在细胞中，西罗莫司与免疫嗜素，即FKFK结合蛋白结合蛋白-12(FKBP-12)12(FKBP-12)结合，生成结合，生成FKBP-12FKBP-12免疫抑制复合物。免疫抑制复合物。此复合物与西罗莫司此复合物与西罗莫司BABA分子分子(mTOR(mTOR，一种关键的调，一种关键的调节激酶节激酶)结合并抑制其活性，从而抑制细胞周期中结合并抑制其活性，从而抑制细胞周期中G1G1期向期向S S期的发展。期的发展。糖皮质激素糖皮质激素（Glucocorticoid）糖皮质激素的问世糖皮质激素的问世糖皮质激素的问世糖皮质激素的问世EdwardCalvinKendall(1886-1972)TadeusReichstein(1897-1996)PhilipShowalterHench(1896-1965）由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应，共同获得了由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应，共同获得了19501950年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖1935年发现第一个糖皮质激素可的松，年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应