小分子药物的脱靶效应(2)
发布时间：2018-02-02
人体细胞表面分布着许多G蛋白偶联受体，其功能相当于细胞的“信号兵”。这些“信号兵”负责细胞间的信息交流，进而广泛参与人体生理或病理状态的调节。它们与人们的日常生活密切相关——比如眼睛能看到灿烂的阳光，鼻子能闻到花朵的芬芳，舌头能尝到食物的酸甜苦辣，其失调将导致疾病的发生。因此，GPCR是药物研发领域的“宠儿”，目前市场上超过40%的在售药物都以GPCR为靶点。GPCR家族成员具有非常保守的七次跨膜螺旋结构，配体与受体结合后，通过跨膜区的构象变化，将信息传递到细胞内。配体的性质决定GPCR的状态：起激活作用的配体（激动剂）使受体活化，而起抑制作用的配体（拮抗剂）则抑制受体活性的发挥，受体与这两类配体结合后呈现的三维结构可以说是这个受体的“动静两面”。针对不同的GPCR，激动剂或拮抗剂配体具有不同的药物开发价值。
作为GPCR家族的一份子，五羟色胺2C受体（5-HT2C）负责调控人体情绪、食欲、睡眠、疼痛、成瘾、记忆等多个重要生理和心理状态。目前已有针对五羟色胺2C受体的药物上市，如氯卡色林就是被美国FDA批准上市的减肥药。五羟色胺2C受体也是抑郁症，精神分裂症，药物成瘾以及其他精神类疾病的潜在药物靶标。
然而，基于五羟色胺2C受体的药物研发并不顺利，很多疗效很好的小分子药物由于脱靶效应导致不同程度的副作用。如减肥药氯卡色林也能作用于其他靶标而导致心脏瓣膜疾病的发生。究其原因，主要是由于五羟色胺受体家族成员间相似度很高，导致药物无法准确识别其作用靶标。这种现象在其它靶向药物中也经常出现，成为药物研发的痛点。
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