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兰大团队在青藏高原茄科植物两类莨菪碱生物演化方面取得进展

花匠小妙招
2024-12-19 09:42

青藏高原茄科天仙子族和茄参族植物均含有大量的莨菪碱和东莨菪碱。天仙子族的山莨菪 (Anisodus tanguticus)，长期作为知名藏药，用做激动剂、医学麻醉和炎症治疗的重要药品。山莨菪也是重要的牲畜药，青海藏民经常用来治疗牦牛腹胀、炎症以及不进食等病症。这些植物药用主要成分是莨菪碱和东莨菪碱等托品烷类生物碱。上个世纪早中期藏区缺医少药，这种药用成分的初提物编号为654，在中国人民保卫高原边疆安全以及建设高原中做出了不可磨灭的重大贡献。实际上，这类成分也存在于低海拔的茄科曼陀罗族植物中，也是利用莨菪碱等的临时麻醉作用，用做外科手术的麻醉。最早可追述到三国时期，华佗利用曼陀罗来制备“麻沸散”，将病人临时麻醉、开展手术。

莨菪碱和东莨菪碱在茄科中是如何起源的？兰州大学生态学院刘建全团队经过长期的野外考察和研究，选择了来自茄科亲缘关系较远、但含有这两个成分的三个族的三个代表性物种：山莨菪、木本曼陀罗、茄参，同时还选择了不含有这两个成分的枸杞族的一个物种：中国枸杞作为对照。确定了四个物种是否存在两个生物碱所有合成基因；同时也对其他茄科植物进行了进一步确认。通过茄科各族15个代表物种基因组微共线性和系统发育分析显示，两种生物碱合成通路在茄科物种中保留了共线性区块和共线基因，这一结果和系统发育分析表明莨菪碱和东莨菪碱合成途径应该是在茄科起源时就已经存在，在随后各族多样化和自然选择过程中，有些族的植物不再需要这两个生物碱进行防卫，导致下游基因假基因化或丢失（图1）。

图1 茄科系统发育和莨菪碱、东莨菪碱相关基因共线性、缺失和存在情况

该研究通过生物化学、分子生物学等手段，确认了高山植物茄参中两个生物碱合成关键基因TRI 基因表现出底物高亲和力和高催化活性，是目前茄科已报道物种中实现该功能最强的基因，为未来莨菪碱和东莨菪碱的生物代谢工程提供了有效候选基因或遗传突变位点资源。通过分别在TRI基因关键位点引入功能缺失和功能获得性突变实验，确认了木本曼陀罗和土豆这两种类型物种中分别涉及TRI关键基因的功能减少/丢失和重新激活产生托品的生化能力（图2）。这些发现再次验证了莨菪碱和东莨菪碱生物合成途径自其起源于祖先谱系以来独立和重复的丢失。

图2 鉴定了合成两种生物碱物种的TRI基因、TRI突变体和LS基因的酶活性

最后，通过新建立的高山植物山莨菪的基因功能验证体系，对莨菪碱和东莨菪碱合成通路下游基因LS、PPAR、CYP80F1、HDH和H6H基因进行了全面的分子功能验证；确认了在不合成两种生物碱的物种中部分基因发生了功能终止、基因假基因化和基因丢失等情况，但这些基因的功能在合成该两种生物碱的物种中仍然得到了保留 (图3)。

图3 PPAR、CYP80F1、HDH和H6H在茄科代表物种的酶活性表征

综上所述，该研究证实了亲缘关系较远的三个合成莨菪碱和东莨菪碱的物种（代表三个族）使用相同的生物合成途径来合成莨菪碱和东莨菪碱；并且这个途径在茄科祖先中可能已经存在，后来在多样化过程中随机丢失。通过对茄科作物（如土豆、番茄、辣椒等）少量相关基因改造，就能建立起生产这两种生物碱的生物合成通路，为将来农业生产这些独特药物奠定了基础。

相关研究成果以“Multiple independent losses of the biosynthetic pathway for two tropane alkaloids in the Solanaceae family”为题发表在Nature Communications。兰州大学生态学院博士杨娇、武颖、张攀、马健翔和四川大学博士生姚英俊为论文共同第一作者；刘建全教授为论文通讯作者。该研究得到了第二次青藏高原科学考察与研究计划项目 (2019QZKK0502)等项目资助。