复方药理学研究

• 花匠小妙招
• 2024-12-27 13:40

背景知识：复方药是指两种或两种以上的药物按照固定剂量混合而成的制剂,旨在加强药效,减少不良反应及方便用药，正日渐成为新药研发的一大类。复方药相比单方药有其优点，同时由于成分多,可能导致疗效低、不良反应增多及成分固定不能做到个体化用药等问题，所以在研发新的复方药时应提供尽量详细的新药评价资料。

在我国,复方药可以由西药中药或中西药混合而成。中药复方按照中医理论的“君臣佐使”配伍,属中药第三类药物;西药复方制剂,属西药第三类药物;含中西药复方制剂,以发挥主要作用,属于第三类药物。根据《药品注册管理办法》要求,西药复方药申报需提供“复制剂中多种组分对药效或毒性影响的试验资料及文献资料”。由于研制者常把复方作为一个单一的对象去研究，而没有花足够的工作去分析复方中各组分对药效或毒性的影响,导致大部分复方药由于达不到这个申报资料的要求而通不过，这也是导致目前复方药是各类西药通过率最低的药类的主要原因。

临床前药理学研究一般在实验动物上进行包括药效学、药动学及一般药理学研究内。复方药根据配方中的单方药不同，在新药审批方面需要的有关药理学资料也不尽相同、既要防止避免过度的动物实验,也要提供详尽可靠的药理学评价资料。

一、设计原则

复方药药理学试验一般原则是:

①目的明确;

②设计合理;

③分析方法可靠;

④所得参数全面,满足评价要求;

⑤对试验结果进行综合分析与评价;具体问题具体分析。

用于支持复方药研发的非临床研究内容和设计，取决于组方中化合物的现有资料及拟用临床用途。复方药分为以下几种可能的组方类型:

①由已上市化合物组成,且联合用药信已经得到充分认可;

②由已上市化合物组成,但联合用药未经许可;

③由一个/多个新化合物与一个/多个已上市/已有充分用药信息的化合物组成;

④由两个或多个新化合物组成的复方制剂。

如果制剂中所有的活性成分已经按照同样的组合进行了长期广泛的使用,且组合后的安全性已经得到了充分的证明，可不需要提供临床前数据。在有些情况下需要进行桥接试检(bridging studies)比如对活性成分之间以新的比例混合的制剂。如第①种组方类型复方药，可以提交已经完善的参考文献资料数据。

对于由已上市化合物组成而未批准联合用药的复方药,虽然单个化合物已具有满足上市许可的安全性和有效性资料,原则上仍需要进行阐明单方间预期的以及潜在非预期的药物相互作用。如第②种组方类型复方药。

复方中若有一个或多个新化合物,首先新化合物应该按一类新药单独申报批准后才能进入复方，必须进行严格的临床前研究。如第③和④种组方类型复方药。

二、药效学研究

复方药中各单药药效相加和(或)协同作用经常是开发该复方药的依据。复方药药效学研究实验动物、实验模型、观测指标及统计学分析方法等的选择均参照单药药效学研究。通常情况下，复方药药效学实验主要是检验各组分的不同剂量组成的药物浓度-反应关系,以便于选择出具有良好反应效果的固定复方制剂。

每类复方药基于药物分类及各组分不同，具体药效学研究要求和内容也不尽相同,下面给大家介绍降压药、抗HIV及抗生素复方药药效学的研究内容。

(一)降压药复方药

组成降压药复方药的单药主要是基于作用机制具有互补性,以提高疗效和(或)减少不良反应。新的降压药复方药,采用狗、猫和大鼠等实验动物,通过高血压动物实验治疗、清醒高血压动物急性降压试验以及血流动力学试验研究复方药的降压及改善血流动力学作用，主要侧重于研究不同组分的最适比例和剂量相对于单药药效的比较。

(二)抗HIV复方药

预防和治疗艾滋病患者及HIV感染者的药物研究与评价是一项不断发展和探索的课题。目前一个新的抗HIV药物复方药药效学内容研究应包括:

(1)体外药效学研究:在不同细胞培养系统中使用具有代表性的HIV毒株,测定不同剂量比例的复方药的体外抗病毒活性,计算出治疗指数。

(2)体内药效学研究:采用HIV感染动物模型通过观察复方药对病毒学指标(病毒滴度、病毒抗原量以及病毒载量,耐药性病毒的分离和鉴定等)免疫学指标(CD4/CD8细胞数、淋巴细胞功能等)临床指标(症状、发病率和死亡率)及组织病理学变化指标的影响,进步说明药物的抗病毒作用。

(3)作用机制研究:阐明药物作用的主要靶点或病毒复制的阶段,包括:

①确定药物特异性抑制病毒复制或病毒特定功能的能力;

②确定药物作用的靶点,例如:病毒融合进入、逆转

(4)耐药性研究:

包括:

①药物对 HIV耐药毒株是否有抗病毒活性;

②药物是否容易诱导病毒产生耐药性以及耐药性毒株的基因型和表型。

(三)抗生素复方药

当研发一个新的复方药用来治疗微生物感染时,需要进行微生物学研究,以确定研制的复方药对有关的致病原的作用比单一组分的作用更强,尤其是当在临床试验中采用单一组分制剂进行治疗是不合适或不符合医学伦理的时候。

关于抗菌复方药应该要有以下研究项目的试验数据资料:

①对目标致病原的实验室菌朱和临床分离菌株(包括地理区域相关菌株)的抑菌或杀菌作用;

②在感染目标致病原的动物模型上的活性作用

③如果可能,阐述活性成分对目标致病原的协同或增效抑菌或杀菌作用机制;

④不同成分之间可能潜在的拮抗作用。诱导目标致病菌产生耐药性的潜在可能性。

三、药动学研究

复方药的临床前药动学研究是通过动物体内外和人体外的研究方法,比较复方与单药药物在体内的动态变化规律,获得药物的基本药动学参数,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点,研究其相互作用,以考察组方的合理性。

四、安全药理学研究

复方药临床前药理学研究除了主要药效及药动学外，还应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统等安全药理学研究,以明确药物可能关系到人的安全性的非期望药理作用确保评价复方药的安全性。

五、注意事项

阐明化合物合用时潜在的相加、协同、增强或抗作用以及复方药的药效学、药动学、毒理学特点，是临床前药理学研究的主要目的。但复方药中组分不唯一,给临床前药理学评价带来了一定的研究困难,应注意以下事项:

(1)复方药设计应该基于各单药的药理作用合理,组方做到少而精

(2)化合物在动物的暴露情况尽量能够反映在人体的预期用药情况。

(3)药物的药动学或药效学可能存在明显的种属间差异,尽量避免动物不相关的药效学作用可能掩盖参与评定人体安全性的相关作用。

(4)临床前研究用的各单方药剂量比例应该与研发的固定剂量复方药中各组分的比例一致如果不一致,应该解释并证明所采用的比例是合理的。

(5)临床前药理学实验中,推荐既要进行组方评价研究,又要有拆方评价研究。

(6)复方药临床前药理学研究应注意遵循相关的《临床前指导原则》及《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)。

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