《自然》：生酮背刺癌王！科学家首次发现，生酮饮食迫使胰腺癌改变代谢方式、暴露致命破绽丨科学大发现
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01加州大学旧金山分校的研究团队在《自然》期刊上发表了一项关于生酮饮食与胰腺癌的研究。
02研究发现，生酮饮食并不能抑制胰腺癌的生长，但胰腺癌会通过翻译调控的方式适应饮食变化。
03阻断MNK-eIF4E通路，可以在生酮饮食的同时抑制胰腺癌的生长。
04除此之外，研究还发现eIF4E参与了翻译调控，为生酮饮食联合药物治疗胰腺癌提供了新思路。
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众所周知，生酮饮食是抗癌的“潜力股”。
我们之前也成报道过生酮饮食的多种抗癌方式。
虽然阅“机制”无数，但是今天这个抗癌思路，还是让我大呼“过瘾”。
今日，由加州大学旧金山分校Davide Ruggero领衔的研究团队（杨浩君是论文的第一作者），在顶级期刊《自然》上发表一项重磅研究成果。
他们发现，生酮饮食其实也拿胰腺癌没办法，从正常饮食切换到生酮饮食，胰腺癌照样生长，完全不受影响。不过，他们注意到，胰腺癌为了适应饮食变化，也付出了代价：它通过翻译调控的方式，将自身的代谢方式切换到可以将酮体作为能源的模式。
胰腺癌的这一转变，一下子让Ruggero团队看到了破绽：在生酮饮食的同时，用药物阻断胰腺癌的翻译调控通路，就能置胰腺癌于死地。
如此看来，对付癌王，懂点儿兵法还是有好处的。
▲ 论文首页截图
说起来，Ruggero团队在一开始的研究计划并不是生酮饮食和胰腺癌，而是禁食是如何改变代谢方式，进而有益健康的。
在让小鼠禁食24小时之后，他们发现，真核翻译起始因子4E（eIF4E）的209位丝氨酸磷酸化水平增加，这种磷酸化后的eIF4E（P-eIF4E）处于激活状态。而且，eIF4E唯一已知的激酶MNK，在禁食期间活性也增加。
不过，在小鼠开始吃饭之后，P-eIF4E的水平就会降低。显然，eIF4E的活性受进食状态的影响。
▲ eIF4E的活性受进食状态的影响
从转录组的水平来看，在禁食期间，有615个转录本的翻译效率显著上调。
这些基因主要参与脂质代谢，其中又以酮体的产生居首位。例如，酮体生成的限速酶Hmgcs2，以及肝脏脂质代谢/酮体生成的主调控因子PPARα等。
显然，从进食到禁食的转变改变了肝脏的蛋白翻译格局，特别是增加了参与脂质代谢和酮体生成的基因的翻译。
▲ 酮体生成排第一
那么以上的基因翻译变化是由禁食诱导的P-eIF4E调控的吗？
答案是肯定的。
定点突变eIF4E第209位丝氨酸（eIF4ES209A）之后，与野生型小鼠相比，禁食24小时的突变鼠产生的β-羟丁酸（BHB，血液中最丰富的酮体）显著减少。
而且，之前在禁食时翻译上调的615个基因中，有445个基因在突变鼠的肝脏中显著下调，其中就包括Ppara和Hmgcs2。
后续研究还证实，P-eIF4E直接与mRNA的特定区域相互作用，进而完成对蛋白翻译的调节。
▲ P-eIF4E确实在调控特定基因的翻译
在上面的研究中，我们已经知道，禁食激活了MNK-eIF4E通路，导致eIF4E磷酸化被激活，进而改变翻译网络，促进酮体的产生。
那么，接下来的问题是：禁食又是如何激活MNK-eIF4E通路的呢？
Ruggero团队注意到，之前已经有研究证实，禁食的主要特征之一是血液中游离脂肪酸（例如棕榈酸、油酸和亚油酸）水平增加，而且这些脂肪酸也可以作为信号分子发挥作用。
于是，脂肪酸就成了他们的突破口。
在用上述三种脂肪酸处理肝细胞之后，他们发现这些脂肪酸都能激活MNK-eIF4E通路，尤其是亚油酸。然而，这些脂肪酸并不是直接作用于MNK，而是直接与MNK上游的AMPK相互作用，并激活AMPK，继而激活MNK-eIF4E通路。
简单来说，就是禁食会增加脂肪酸水平，游离的脂肪酸与AMPK互作并激活AMPK，AMPK随后又磷酸化MNK，被磷酸化激活的MNK再磷酸化eIF4E，促进P-eIF4E的形成，最终调控蛋白的翻译网络，提升酮体水平。
▲ 通路探秘
考虑到生酮饮食也会增加酮体的产生，Ruggero团队想知道背后是不是有类似的机制。
他们发现，在将小鼠的饮食换成生酮饮食之后，肝脏中AMPK磷酸化水平和活性增加，P-eIF4E的水平也显著增加。而用药物抑制AMPK活性，则会降低MNK和eIF4E的磷酸化水平。
不难看出，P-eIF4E也调控着生酮饮食的酮体产生。
这个时候，一种全新的抗癌思路就浮现在Ruggero和他同事的脑海中：有些癌细胞为了生存也会将酮体作为能量来源，如果阻断上面发现的通路，是不是就可以抗癌了。
他们先用两种胰腺癌细胞系检验了上述假设。
研究结果显示，单独的生酮饮食或者MNK抑制剂（eFT508），都不能抑制肿瘤的生长；而将生酮饮食与MNK抑制剂联合使用，则可以显著抑制肿瘤的生长。
▲ 生酮饮食（Keto）联合MNK抑制剂（eFT508），有显著抗癌效果
究其背后原因，原来是生酮饮食重塑了癌细胞的翻译组，例如癌细胞中MNK-eIF4E通路被激活，生产酮体，在能量不足的情况下，癌细胞就利用酮体供能。
而MNK抑制剂（eFT508）恰好阻断了这一过程，让癌细胞在生酮饮食的情况下真的无“粮”可吃。
▲ 机制示意图
总的来说，Davide Ruggero团队的这项研究表明，在禁食/生酮饮食条件下，游离脂肪酸会激活AMPK-MNK-eIF4E通路，进而调节细胞特定基因的翻译水平，重塑细胞的能量代谢方式。据了解，这也是科学家首次发现P-eIF4E参与了翻译调控。
对于胰腺癌而言，在生酮饮食的条件下，癌细胞会通过翻译调控的方式重置自己的代谢途径，以适应生酮饮食带来的能量供应不足问题。这不仅揭示生酮饮食对胰腺癌无效的机制，也为生酮饮食联合药物治疗胰腺癌提供了新思路。
据了解，MNK抑制剂（eFT508）已经处于临床研究阶段。值得注意的是，除了抗癌之外，Ruggero团队2021年的一项研究成果还显示，eFT508还有治疗肥胖症的潜力[5]。
期待Ruggero团队后续的研究成果。
参考文献：
本文作者丨BioTalker
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