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山荷叶素1，2反式全甲氧基糖苷及其制备方法和用途.pdf

花匠小妙招
2025-01-24 03:33

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1、(10)申请公布号 CN 102516333 A (43)申请公布日 2012.06.27 C N 1 0 2 5 1 6 3 3 3 A *CN102516333A* (21)申请号 201110409293.5 (22)申请日 2011.12.09 C07H 17/04(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人南通大学地址 226019 江苏省南通市啬园路9号 (72)发明人赵育陆亚鹏朱俐王丹倪春燕 (74)专利代理机构南通市永通专利事务所 32100 代理人葛雷 (。

2、54) 发明名称山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷及其制备方法和用途 (57) 摘要本发明公开了一种山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷及其制备方法和用途，其结构式如式(1)所示，式(1)中，R为四甲氧基-D-葡萄糖基、四甲氧基-D-半乳糖基、四甲氧基-D-甘露糖基、三甲氧基-D-喹诺糖基、七甲氧基-D-乳糖基、三甲氧基-L-阿拉伯糖基、三甲氧基-L-鼠李糖基或三甲氧基-L-岩藻糖基。本发明制备方便，对肿瘤细胞生长具有抑制作用。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页说明书3页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 3 页 1。

3、/1页 2 1.一种山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷，其特征是：其结构式如式(1)所示： (式1) 其中，R为四甲氧基-D-葡萄糖基、四甲氧基-D-半乳糖基、四甲氧基-D-甘露糖基、三甲氧基-D-喹诺糖基、七甲氧基-D-乳糖基、三甲氧基-L-阿拉伯糖基、三甲氧基-L-鼠李糖基或三甲氧基-L-岩藻糖基。 2.根据权利要求1所述的山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷，其特征是：为下列结构式之一：。 3.一种权利要求1所述的山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷的制备方法，其特征是：以山荷叶素1，2反式糖苷为原料，在氢氧化钠的作用下，采用碘甲烷为甲基化试剂，在二甲亚砜中进行甲基化反应，制得产品。。

4、 4.一种权利要求1所述的山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷在制备治疗癌症的药物中应用。权利要求书CN 102516333 A 1/3页 3 山荷叶素 1， 2- 反式全甲氧基糖苷及其制备方法和用途技术领域 0001 本发明涉及一种山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷及其制备方法和用途。背景技术 0002 随着医学的进步，一般性的传染病逐渐被控制，恶性肿瘤-癌症成为常见并且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。植物来源的抗肿瘤药物在临床治疗中占有重要的地位。寻找一种具有较强的抗肿瘤活性的药物成为人们研究的重点。发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种具有抑制肿瘤细胞生长。

5、活性的山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷及其制备方法和用途。 0004 本发明的技术解决方案是： 0005 一种山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷，其特征是：其结构式如式(1)所示： 0006 0007 (式1) 0008 其中，R为四甲氧基-D-葡萄糖基、四甲氧基-D-半乳糖基、四甲氧基-D-甘露糖基、三甲氧基-D-喹诺糖基、七甲氧基-D-乳糖基、三甲氧基-L-阿拉伯糖基、三甲氧基-L-鼠李糖基或三甲氧基-L-岩藻糖基。 0009 所述的山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷，其特征是：为下列结构式之一： 0010 0011 化合物2a：4-O-2，3，4，6-四甲氧基-D-葡萄糖基山荷叶素；。

6、说明书CN 102516333 A 2/3页 4 0012 化合物2b：4-O-2，3，4，6-四甲氧基-D-半乳糖基山荷叶素； 0013 化合物2c：4-O-2，3，4-三甲氧基-D-喹诺糖基山荷叶素； 0014 化合物2d：4-O-2，3，4-三甲氧基-L-阿拉伯糖基山荷叶素。 0015 一种山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷的制备方法，其特征是：以山荷叶素1，2反式糖苷为原料，在氢氧化钠的作用下，采用碘甲烷为甲基化试剂，在二甲亚砜中进行甲基化反应，制得产品。 0016 一种山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷在制备治疗癌症的药物中应用。 0017 本发明制备方便，式(1)化合物具有重要。

7、的生物活性，体外对人结肠癌细胞 (HCT-116)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(HepG2)，人子宫颈癌细胞(Hela)、人胃癌细胞株(MKN45)共五种肿瘤细胞的细胞毒活性试验表明：此类式(1)所示结构的全甲氧基山荷叶素1，2-反式糖苷对肿瘤细胞生长具有抑制作用。 0018 本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤的药物组合物。上述药物组合物可以采用片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液或软膏剂，还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂。

8、型或纳米制剂。 0019 本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺铂(DDP)，喜树碱类药物伊立替康(CPT-11)、长春花碱类药物失碳长春花碱(NVB诺维本)、依托泊甙(VP-16)、紫杉醇(Paclitaxol)等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物，可用于治疗肿瘤疾病。该类药物组合物可以采用片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液或软膏剂，还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。 0020 下面结合实施例对本发明作进一步说明。具体实施方式 0021 实施。

9、例1： 0022 将山荷叶素-D-葡萄糖苷(1mmol)溶于二甲亚砜(10mL)，然后加入氢氧化钠 (5mmol)和碘甲烷(3.6mmol)，室温反应过夜，然后用1mol/L HCl溶液调pH值为12，加入去离子水(20mL)，用EtOAc(20mL3)萃取，有机相用无水MgSO 4 干燥，减压浓缩，以V(石油醚)V(乙酸乙酯)13混合液为洗脱液进行柱层析得到四甲氧基-D-葡萄糖基山荷叶素2a(490mg，82)。化合物2a的理化数据： 0023 mp：248250；IR v max (KBr，cm -1 )：714，812，930，1214，1264，1390，1433， 1511，1。

10、624，1764，2833，2933，3070； 1 H NMR(CDCl 3 )：7.85(s，1H，ArH)，7.06(s，1H， ArH)，6.95(dd，J2.7，8.7Hz，1H，ArH)，6.85-6.76(m，2H，ArH)，6.07(d，J14.1Hz， 2H，-CH 2 -)，5.56-5.41(m，2H，-CH 2 -)，4.72(d，J7.2Hz，1H，CH)，4.06(s，3H，-OCH 3 )， 3.80(s，1H，CH)，3.82(s，3H，-OCH 3 )，3.79(s，3H，-OCH 3 )，3.68(s，3H，-OCH 3 )，3.54(s， 6H，-OCH 。

11、3 )，3.42-3.38(m，1H，CH)，3.32-3.25(t，J8.7Hz，1H，CH)，3.25-3.22(m， 2H，-CH 2 -)，3.194(s，1H，CH). 13 C NMR(CDCl 3 )：169.9，151.9，150.1，147.5，144.5，136.5， 131.4，130.8，128.4，127.3，123.6，119.3，110.7，108.2，106.2，104.8，101.3，100.7，说明书CN 102516333 A 3/3页 5 86.8，83.9，79.4，77.4，71.2，67.6，61.3，61.0，60.6，59.3，56.1，。

12、55.9；EIMS calcd for C 31 H 34 O 12 (M+Na) + 621.1950，found 621.1943。 0024 将实施例1中的山荷叶素-D-葡萄糖苷分别用山荷叶素-D-半乳糖苷、山荷叶素-D-喹诺糖苷、山荷叶素-L-阿拉伯糖苷，其余方法同实施例1，则分别制备得到 2b、2c、2d化合物。 0025 2b、2c、2d各化合物的理化数据： 0026 2b：mp：229231；IR v max (KBr，cm -1 )：719，807，930，1210，1265，1386，1457， 1506，1590，1624，1762，2835，2928，3088； 1 H。

13、 NMR(CDCl 3 )：7.90(s，1H，ArH)，7.06(s，1H， ArH)，6.95(dd，J1.5，7.5Hz，1H，ArH)，6.84-6.76(m，2H，ArH)，6.07(d，J13.5Hz， 2H，-CH 2 -)，5.56-5.41(m，2H，-CH 2 -)，4.72(d，J5.7Hz，1H，CH)，4.05(s，3H，-OCH 3 )， 3.82(s，3H，-OCH 3 )，3.79(s，3H，-OCH 3 )，3.75(dd，J1.8，9.6Hz，1H，CH)，3.69-3.63(m， 2H，-CH 2 -)，3.62(s，3H，-OCH 3 )，3.56(s，。

14、3H，-OCH 3 )，3.33(s，3H，-OCH 3 )，3.53-3.47(m，1H， CH)，3.45-3.41(m，1H，CH)，3.28-3.21(m，1H，CH)； 13 C NMR(CDCl 3 )：169.9，151.8，150.1， 147.5，144.6，136.4，131.3，130.8，128.5，127.3，123.6，119.3，110.7，108.2，106.2， 105.2，101.2，100.9，84.4，80.7，74.7，73.6，70.6，67.8，61.6，59.2，58.3，56.2，55.8；EIMS calcd for C 31 H 34 O 。

15、12 (M+Na) + 621.1950，found 621.1944。 0027 2c：mp：9497；IR v max (KBr，cm -1 )：713，806，925，1258，1388，1453，1510，1622， 1759，2828，2929，3079； 1 H NMR(CDCl 3 )：7.85(s，1H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)，6.97(d，1H， J7.5Hz，ArH)，6.85-6.78(m，2H，ArH)，6.09(d，2H，J12.9Hz-CH 2 -)，5.54-5.39(m， 2H，-CH 2 -)，4.79(d，J7.8Hz，CH)，4.08(s，。

16、3H，-OCH 3 )，4.04-3.99(m，J7.2Hz，CH)， 3.83(s，3H，-OCH 3 )，3.81(s，3H，-OCH 3 )，3.68(s，3H，-OCH 3 )，3.49(s，3H，-OCH 3 )，3.72(m， 1H，-CH)，3.26-3.20(t，J8.7Hz，CH)，3.10-3.03(t，J10.8Hz，CH)，1.23(s，3H，CH 3 )； 13 C NMR(CDCl 3 )：169.8，151.9，150.2，147.5，144.3，136.4，131.0，130.9，128.3，127.1，123.6， 119.3，110.7，108.2，106.。

17、3，105.2，101.2，100.7，85.5，83.5，79.4，67.3，63.5，61.3，60.7， 58.8，56.1，55.9；EIMS calcd for C 29 H 30 O 11 (M+Na) + 591.1837，found 591.1845。 0028 2d：mp：130132；IR v max (KBr，cm -1 )：713，811，932，1214，1263，1389，1456， 1508，1619，1756，2829，2928，3079； 1 H NMR(CDCl 3 )：7.89(s，1H，ArH)，7.05(s，1H，ArH)， 6.93(d，J7.5Hz。

18、，1H，ArH)，6.81-6.76(m，2H，ArH)，6.06(dd，J1.2，13.5Hz，2H，-CH 2 -)， 5.56-5.41(m，2H，-CH 2 -)，4.76(d，J7.2Hz，1H，CH)，4.14(dd，J2.4，12.9Hz，1H， CH)，4.05(s，3H，-OCH 3 )，3.79(s，3H，-OCH 3 )，3.78(s，3H，-OCH 3 )，3.75-3.72(m，2H，-CH 2 -)， 3.54(s，3H，-OCH 3 )，3.50(s，3H，-OCH 3 )，3.34(dd，J3.3，9.3Hz，1H，CH)，3.21(d，J 12.6Hz，1H，CH)； 13 C NMR(CDCl 3 )：169.9，151.9，150.1，147.5，144.5，136.2，130.8， 130.7，128.5，127.1，119.3，107.1，106.1，105.6，101.7，100.7，82.7，81.8，75.2，74.5， 73.5，67.6，62.2，61.9，58.8，56.9，55.5；EIMS calcd for C 29 H 30 O 11 (M+Na) + 577.1688，found 577.1680。说明书CN 102516333 A 。