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烟碱的纯化的制作方法

花匠小妙招
2025-03-11 12:37

烟碱的纯化的制作方法
烟碱的纯化
[0001]
公开的领域
[0002]
本公开主要涉及活性成分的分离和纯化，以及包含该活性成分的组合物和产品。

背景技术：

[0003]
中枢神经系统(cns)的病症、疾病或紊乱可能是药物引起的；可以归因于遗传易感性、感染或创伤；或可能病因不明。其包括神经精神障碍、神经疾病和精神疾病；包括神经退行性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。多种中枢神经系统病症、疾病或紊乱的临床表现已归因于cns功能紊乱(即，由于不适当的神经递质释放水平、不适当的神经递质受体性质和/或神经递质与神经递质受体之间不适当的相互作用所导致的紊乱)。
[0004]
烟碱化合物(例如烟碱)能影响烟碱乙酰胆碱能受体(nachrs)。nachrs的亚型存在于中枢神经系统和周围神经系统(pns)中，但是亚型的分布是不均一的。例如，某些亚型在脊椎动物大脑中占主导，其它亚型在自主神经节中占主导，而其他亚型在神经肌肉接点处占主导。通过烟碱化合物来激活nachrs导致神经递质的释放。例如，参见dwoskin等人，exp.opin.ther.patents,10:1561-1581(2000)；schmitt等人，医药化学年度报告(annual reports in med.chem.,)35:41-51(2000)；huang等人，美国化学会志(j.am.chem.soc.),127:14401-14414(2006)；arneric等人，生物化学药理学(biochem.pharmacol.),74:1092-1101(2007)和millar，生物化学药理学(biochem.pharmacol.)78:766-776(2009)，其通过引用纳入本文。
[0005]
已经提出给予烟碱和其他烟碱化合物可导致多种药理作用。例如，参见bencherif等人的us专利号5,583,140；mcdonald等人的us专利号5,723,477；jacobsen等人的us专利号7,001,900；dart等人的us专利号7,135,484和bencherif等人的us专利号7,214,686；以及ahmad等人的us专利公开号2010/0004451和borschke等人的us专利公开号2011/0274628；其通过引用纳入本文结果表明，烟碱和其他烟碱化合物可在治疗各种病症、疾病和紊乱(包括影响cns的那些)中作为活性成分发挥效用。另外，已经提出烟碱和烟碱化合物的给予用于治疗某些其他病症、疾病和紊乱。例如，参见smith等人的美国专利号5,604,231；bencherif等人的美国专利号5,811,442；rhodes等人的美国专利号6,238,689；和bencherif等人的美国专利号6,489,349；所述文献通过引用纳入本文。此外，为了帮助吸烟者戒烟(即，作为戒烟辅助)，已经采用了烟碱给予。例如，烟碱一直是各种类型的所谓“烟碱替代疗法”或“nrt”产品的有效成分。例如，参见brinkley等人的美国专利申请公开号2011/0268809所列背景技术，其通过引用纳入本文。
[0006]
已经提出使用透皮贴剂给予烟碱。含烟碱的透皮贴剂产品的代表性类型已经以商品名“habitrol”、“nicoderm”、“nicorette”、“nicorette cq”、“nicotinell”和“prostep”销售。例如，另外参见etscom的美国专利号4,597,961；bannon等人的美国专利号5,298,257；wong等人的美国专利号5,603,947；rose等人等人的美国专利号5,834,011；osborne等人的美国专利号6,165,497和anderson等人的美国专利号6,676,959；所述文献通过引用纳入本文。还已经提出，烟碱的经皮给予可以伴随其他类型的含烟碱产品的摄入。例如，参见
baker等人的美国专利号5,593,684；gonda等人的美国专利公开号2009/0004249；和fagerstrom，健康价值(health values)18:15(1994)，所述文献通过引用纳入本文。
[0007]
一种提供烟碱口服给予的特别流行的方式是通过使用含烟碱的口香糖或其他类型的类似可咀嚼产品。口香糖形式的产品通常包括胶基(例如，通常从来源(如gum base co.s.p.a.、箭牌糖果有限公司(wm.j.wrigley jr.company)或gumlink a/s)获得的药学上可接受的胶基的类型)。例如，参见见述于如下文献的含烟碱的口香糖类型、口香糖配方、口香糖形态(gum format)和构型、口香糖特性以及配制或制造口香糖的技术：ferno等人的美国专利号3,845,217；lichtneckert等人的美国专利号3,877,468；lichtneckert等人的美国专利号3,901,248；kehoe等人的美国专利号4,317,837；ogren的美国专利号4,802,498；song等人的5,154,927；ream等人的美国专利号6,322,806；cherukuri等人的美国专利号6,344,222；ream等人的美国专利号6,355,265；pinney等人的美国专利号6,358,060；ream等人的美国专利号6,773,716；pinney等人的美国专利号6,893,654；athanikar等人的美国专利号7,101,579；johnson等人的美国专利号7,163,705和norman等人的美国专利号7,208,186；hansson的美国专利公开号2004/0191322；lindell等人的美国专利公开号2004/0194793；andersen等人的美国专利公开号2006/0099300；andersen等人的美国专利公开号2006/0121156；andersen等人的美国专利公开号2006/0165842；salini的美国专利公开号2006/0204451；andersen等人的美国专利公开号2006/0246174；mody等人的美国专利公开号2006/0275344；cherukuri等人的美国专利公开号2007/0014887；steen等人的美国专利公开号2007/0269386；andersen的美国专利公开号2009/0092573和axelsson等人的美国专利公开号2010/0061940；各文献通过引用纳入本文。代表性的含烟碱口香糖产品已经以商品名“nicorette”、“nicotinell”和“zonnic”销售。
[0008]
已用于提供烟碱口服给予的另一种方式是通过使用含烟碱的锭剂或片剂型产品。含烟碱锭剂、迷你锭剂、片剂和微型片剂(microtab)类型的产品已经以商品名“commit”、“nicorette”、“nicotinell”和“niquitin”销售。例如，还参见acharya等人的美国专利号5,110,605；dam的美国专利号5,733,574；santus的美国专利号6,280,761；andersson等人的美国专利号6,676,959和wilhelmsen的美国专利号6,248,760；wilhelmsen的美国专利公开号2001/0016593和axelsson等人美国专利号2010/0004294，所述文献通过引用纳入本文。
[0009]
已用于提供烟碱口服给予的另一种方式是通过使用含烟碱的烟袋(pouch)或小袋(sachet)型产品。例如，参见ray等人的美国专利号5,426,200、axelsson等人的美国专利公开号2009/0293895中列出的烟袋材料和含烟碱制剂的类型，所述文献通过引用纳入本文。例如，brinkley等人的美国专利公开号2010/0018539中所述的烟袋材料的类型和烟袋制造技术(例如，烟袋填充和密封技术)，所述文献通过引用纳入本文。代表性的含烟碱烟袋型产品已经以商品名“zonnic”销售。
[0010]
已经尝试将烟碱掺入饮料中(例如水、果汁、咖啡和所谓的强化饮料)。例如，参见westman等人的美国专利号6,211,194；thompson的美国专利号6,268,386；fortune,jr.的美国专利号6,749,882；stillman的美国专利号7,115,297和knight的美国专利号7,435,749；所述文献通过引用纳入本文。另外，已经试图销售含烟碱饮料，例如，某些类型的饮料已经以商品名“nic lite”、“nico water”、“nic med”和“nico shot”以商业方式推出。
[0011]
烟碱也已经以可吸入形式给予，例如以鼻或口腔喷雾剂形式。通常，在鼻子或嘴部
内施加喷雾剂，用于通过鼻或口腔粘膜吸收。在ferno等人的美国专利号5,426,300；jones的美国专利号5,656,255和jones的美国专利号6,596,740中阐述了以鼻喷雾剂形式给予烟碱的各种示例性方式，所述文献通过引用纳入本文。在von wielligh的美国专利号6,024,097；lindell等人的美国专利公开号2003/0159702；lindell等人的美国专利公开号2007/0163610和axelsson的美国专利公开号2009/0023819；lindell等人的ep 1458388；以及axelsson等人的pct wo 2008/037470中阐述了以口腔喷雾剂形式给予烟碱的各种示例性方式，所述文献通过引用纳入本文。各种其它类型的可吸入制剂、以及各种蒸气输送装置和系统见述于ray的美国专利号5,235,038；ray等人的美国专利号4,800,903；turner等人的美国专利号5,167,242；turner等人的美国专利号6,098,632；bulbrook等人的美国专利号6,234,169和farr的美国专利号6,874,507；warchol等人的美国专利公开号2004/0034068；lechuga-ballesteros的美国专利公开号2006/0018840；andersson等人的美国专利公开号2008/0302375和gonda的美国专利公开号2009/0005423；其通过引用纳入本文。代表性的含烟碱喷雾型和吸入型产品已经以商品名“favor”、“nicotrol ns”、“quit”和“zonnic”销售。
[0012]
还提出了许多利用电能来蒸发或加热挥发性物质(例如，包含如烟草衍生的烟碱、甘油、丙二醇、有机酸和香料等成分的配方)的吸烟产品、香味发生器和药物吸入器，或以其他方式试图提供卷烟、雪茄或烟斗吸烟的感觉而不会在很大程度上燃烧烟草。参见例如，各种替代性吸烟制品、气溶胶递送装置和生热源，其见述于如robinson等人的美国专利第7,726,320号；collett等人的美国专利第8,881,737号中所述的背景技术，这些文献通过引用纳入本文。还参见例如，以商品名和商业来源在bless等人的美国专利公开第2015/0216232号中引用的各种类型的吸烟制品、气溶胶递送装置和电动生热源，所述文献通过引用纳入本文。此外，各种类型的电动气溶胶和蒸气递送装置还在如下文献中提及：sears等人的美国专利申请公开第2014/0096781号和minskoff等人的美国专利申请公开第2014/0283859号以及sears等人2014年5月20日提交的美国专利申请序列号14/282,768；brinkley等人2014年5月23日提交的美国专利申请序列号14/286,552；ampolini等人2014年7月10日提交的美国专利申请序列号14/327,776；和worm等人2014年8月21日提交的美国专利申请公开第14/465,167号；所有文献均通过引用纳入本文。
[0013]
已经提出了各种提供烟碱源或给予烟碱的其他方式。例如，已提出可以将烟碱掺入口腔溶解膜中(例如，zerbe等人的美国专利号6,709,671；leung等人的美国专利号7,025,983和leung等人的美国专利号7,491,406；和chan等人的美国专利公开号2006/0198873；bess等人的美国专利公开号2006/0204559和lockwood等人的美国专利公开号2010/0256197)；口腔渗透装置(例如，place等人的美国专利号5,147,654)；龈垫(例如，yates的美国专利号6,319,510)；口腔贴片(例如，houze等人的美国专利公开号2006/0240087)；润唇膏(例如，rolling的美国专利号7,105,173to)；牙膏组合物和牙签(例如，montgomery的美国专利号5,176,899；mondre的美国专利号5,035,252；pieczenik的美国专利号5,560,379；和sampson的美国专利公开号2004/0025900；nazeri的美国专利公开号2005/0058609和winn的美国专利公开号2006/0162732)；和其它形式(例如，mascarelli的美国专利号5,048,544；brown的美国专利号6,082,368；yates的美国专利号6,319,510和mcgrew等人的美国专利号6,949,264；和pearce的美国专利公开号2005/0008735)，所述文献均通过引用纳入本文。
[0014]
因此，获得烟碱对许多应用是至关重要的，并且需要提供进一步获得并纯化在该组合物和装置中使用的烟碱的方法。
[0015]
简述
[0016]
本公开提供了源自植物、特别是源自烟草种(nicotiana species)植物的材料。在优选实施方式中，其所提供的材料可以认为是基本纯化的形式。本公开还提供了用于对来自植物(例如烟草种植物)的成分进行纯化的方法，以及用于对这些成分进行进一步加工的方法。具体来说，本公开提供了纯化的由烟草种植物衍生的烟碱分离物。本公开还提供了用于获得烟碱的方法、以及将该烟碱掺入各种类型组合物的方法。具体来说，本公开提供了用于对来自新鲜(生)烟草的烟碱进行纯化的方法。
[0017]
一方面中，提供了用于提供烟碱分离物的方法，所述方法包括：a)接收含烟碱溶液，所述烟碱由烟草种植物的生烟草生物质衍生；b)使烟碱转化为硫酸烟碱，提供含硫酸烟碱的溶液；c)对含硫酸烟碱的溶液进行浓缩以提供硫酸烟碱浓缩物；d)将硫酸烟碱浓缩物的ph调节至约9.5或更高的ph，以使硫酸烟碱转化为游离碱形式的烟碱，提供碱性浓缩物；e)用有机溶剂萃取碱性浓缩物，以将游离碱形式的烟碱分配至有机溶剂中，提供含烟碱的有机溶液；和f)对含烟碱的有机溶液进行蒸馏，得到烟碱分离物，其中，烟碱分离物包含约90重量％或更多烟碱。有利的是，在一些实施方式中，以重量计，烟碱分离物包含甚至更高的烟碱量，例如，约92重量％或更高，约95重量％或更高，或97重量％或更高、或98重量％或更高、或99重量％或更高的烟碱。
[0018]
在一些实施方式中，上述步骤a)中的溶液是提供蛋白质、糖、盐、有机酸中的一种或多种的方法的副产物。例如，溶液可以是由烟草提供蛋白质的方法的馏出物。
[0019]
在一些实施方式中，所述步骤b)中的转化包括用硫酸对含烟碱溶液进行处理。在一些实施方式中，含硫酸烟碱的溶液的ph为约2至约6。在一些实施方式中，含硫酸烟碱的溶液含有约90干重％或更高的硫酸烟碱。在各种实施方式中，含硫酸烟碱的溶液含有约3干重％或更低的麦斯明烟草碱(myosmine)和/或约2干重％或更低的烟碱n-氧化物。
[0020]
在某些实施方式中，上述步骤c)中的浓缩包括使得含硫酸烟碱的溶液经受真空蒸发或蒸馏。在一些实施方式中，步骤c)中的浓缩包括使得含硫酸烟碱的溶液经受逆流萃取。浓缩方法的具体参数可以变化。例如，在浓缩包括真空蒸发的情况下，某些非限制性条件包括：在约40℃至约50℃的温度和约-25英寸汞柱至约-27英寸汞柱(in hg)压力下蒸发。
[0021]
在一些实施方式中，上述步骤d)中的调节包括将氢氧化钠溶液加入硫酸烟碱浓缩物中。通过该调节步骤获得的ph可以变化。例如，在某些实施方式中，调节包括：调节至约12或更高的ph。在一些实施方式中，调节包括调节至约13的ph。
[0022]
在某些实施方式中，所述方法还包括在步骤e)之前，去除碱性浓缩物中的固体。例如，去除固体可以包括过滤碱性浓缩物中的固体。在某些实施方式中，在上述步骤d)和e)之间没有中间加工步骤。例如，在这些参考方法步骤之间可能没有过滤、没有蒸馏、没有萃取等。
[0023]
在某些特定实施方式中，上述步骤e)中的有机溶剂包括环己烷。在一些实施方式中，步骤e)中含烟碱的有机溶液至少含有约40重量％的烟碱。
[0024]
在一些实施方式中，上述步骤f)中的蒸馏包括：去除有机溶剂的第一阶段和蒸馏并收集烟碱分离物的第二阶段。在一些实施方式中，第一阶段在升高的温度和大气压下进
行，并且第二阶段在真空下进行。
[0025]
本公开还提供了根据本文所公开方法提供的烟碱分离物。在各种实施方式中，该烟碱分离物可以包含本文所述的高烟碱含量(例如，约90重量％或更高、约92重量％或更高、约95重量％或更高、或97重量％或更高、或98重量％或更高、或99重量％或更高的烟碱)。本公开另外提供了包含该烟碱分离物的产品，包括但不限于：含有烟碱分离物的药物产品和含有烟碱分离物的电子烟。
[0026]
本公开内容包括但不限于以下实施方式：
[0027]
实施方式1：一种提供烟碱分离物的方法，所述方法包括：a)接收含烟碱溶液，所述烟碱由烟草种植物的生烟草生物质衍生；b)使烟碱转化为硫酸烟碱，提供含硫酸烟碱的溶液；c)对含硫酸烟碱的溶液进行浓缩以提供硫酸烟碱浓缩物；d)将硫酸烟碱浓缩物的ph调节至约9.5或更高的ph，以使硫酸烟碱转化为游离碱形式的烟碱，提供碱性浓缩物；e)用有机溶剂萃取碱性浓缩物，以将游离碱形式的烟碱分配至有机溶剂中，提供含烟碱的有机溶液；和
[0028]
f)对含烟碱的有机溶液进行蒸馏，得到烟碱分离物，其中，烟碱分离物包含约90重量％或更多烟碱。
[0029]
实施方式2：如前述实施方式所述的方法，其中，步骤a)中的溶液是提供蛋白质、糖、盐、有机酸中的一种或多种的方法的副产物。
[0030]
实施方式3：如前述实施方式所述的方法，其中，步骤b)中的转化包括用硫酸对含烟碱溶液进行处理。
[0031]
实施方式4：如前述实施方式所述的方法，其中，含硫酸烟碱的溶液的ph为约2至约6。
[0032]
实施方式5：如前述实施方式所述的方法，其中，含硫酸烟碱的溶液含有约90干重％或更高的硫酸烟碱。
[0033]
实施方式6：如前述实施方式所述的方法，其中，含硫酸烟碱的溶液含有约3干重％或更低的麦斯明烟草碱和约2干重％或更低的烟碱n-氧化物。
[0034]
实施方式7：如前述实施方式所述的方法，其中，步骤c)中的浓缩包括使得含硫酸烟碱的溶液经受真空蒸发或蒸馏。
[0035]
实施方式8：如前述实施方式所述的方法，其中，步骤c)中的浓缩包括在约40℃至约50℃的温度和约-25英寸汞柱至约-27英寸汞柱压力下的真空蒸发。
[0036]
实施方式9：如前述实施方式所述的方法，其中，步骤c)中的浓缩包括使得含硫酸烟碱的溶液经受逆流萃取。
[0037]
实施方式10：如前述实施方式所述的方法，其中，步骤d)中的调节包括将氢氧化钠溶液加入硫酸烟碱浓缩物中。
[0038]
实施方式11：如前述实施方式所述的方法，其中，步骤d)中的调节包括调节至约12或更高的ph。
[0039]
实施方式12：如前述实施方式所述的方法，其中，步骤d)中的调节包括调节至约13的ph。
[0040]
实施方式13：如前述实施方式所述的方法，所述方法还包括在步骤e)之前，去除碱性浓缩物中的固体。
[0041]
实施方式14：如前述实施方式所述的方法，其中，去除固体包括过滤碱性浓缩物中的固体。
[0042]
实施方式15：如前述实施方式所述的方法，其中，在步骤d)和e)之间没有中间加工步骤。
[0043]
实施方式16：如前述实施方式所述的方法，其中，步骤e)中的有机溶剂包括环己烷。
[0044]
实施方式17：如前述实施方式所述的方法，其中，步骤e)中含烟碱的有机溶液至少含有约40重量％的烟碱。
[0045]
实施方式18：如前述实施方式所述的方法，其中，步骤f)中的蒸馏包括：去除有机溶剂的第一阶段和蒸馏并收集烟碱分离物的第二阶段。
[0046]
实施方式19：如前述实施方式所述的方法，其中，第一阶段在升高的温度和大气压下进行，并且第二阶段在真空下进行。
[0047]
实施方式20：如前述实施方式所述的方法，其中，烟碱分离物含有约98重量％或更高的烟碱。
[0048]
实施方式21：如前述实施方式所述的方法，其中，烟碱分离物含有约99重量％或更高的烟碱。
[0049]
实施方式22：通过如前述实施方式所述的方法提供的烟碱分离物。
[0050]
实施方式23：一种药物产品，其包含如前述实施方式所述的烟碱分离物。
[0051]
实施方式24：一种电子烟，其包含实施方式22所述的烟碱分离物。
[0052]
实施方式25：一种用于电子烟的筒匣，其包含实施方式22所述的烟碱分离物。
[0053]
通过结合在下文简要描述的附图来阅读以下详细描述，可使本公开的这些以及其它特征、方面和优势显而易见。本公开内容包括两种、三种、四种或更多种本公开内容所阐述的或一项或多项权利要求所述的特征或元素的组合，无论这些特征或元素是否在本文的具体实施方式说明或权利要求中明确组合或以其它方式描述。本公开旨在于整体性阅读，在任何其各种方面和实施方式中，公开内容的任何可分割特征或元素都应当被视为旨在成为可结合的特征或元素，除非上下文中另有明确规定。
[0054]
附图简要说明
[0055]
为了提供对本公开实施方式的理解，参考附图，所述附图不一定按照比例绘制，其中，附图标记是指示例性实施方式的部件。附图仅是示例性的，并且不应将其解释为对本公开范围进行限制。
[0056]
图1是与本公开实施方式一个实施方式相关的方法步骤的流程图；
[0057]
图2是与本公开实施方式另一实施方式相关的方法步骤的流程图；并且
[0058]
图3是穿过根据本文所公开的一个实施方式的电子吸烟制品的控制体的剖视图。
[0059]
优选实施方式的详细说明
[0060]
现在，本公开将在下文进行更详细地描述。然而，本发明可以按多种不同的形式实施，并且不应当理解为限于本文提出的实施方式；而是，提供这些实施方式以使本公开能够透彻而完整，且能够向本领域技术人员完全地传达本发明的范围。在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物，除非上下文中另有明确的说明。提及“干重百分比”或“基于干重”是指基于干成分(即，除水以外的所有成分)的重量。
[0061]
本公开提供了用于获得和/或纯化由植物生物质衍生的含烟碱材料的方法。烟碱(3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶)是由某些植物(例如烟草种植物)产生的化合物。烟碱可以具有对映体形式s(-)-烟碱、r(+)-烟碱、或s(-)-烟碱和r(+)-烟碱的混合物。最优选，根据所公开的方法提供和/或纯化的烟碱为s(-)-烟碱形式(例如，实际上全部是s(-)-烟碱形式)或主要或大部分由s(-)-烟碱组成的外消旋混合物(例如，由约95重量份的s(-)-烟碱和约5重量份的r(+)-烟碱组成的混合物)。应注意，烟草衍生的烟碱通常为约99.3％的s对映异构体和约0.7％的r对映异构体；尽管根据本发明提供的烟碱可以与该比率一致(或接近)，但不限于此。
[0062]
术语“生物质”和相关术语如“生物物质”和“植物来源”应理解为是指可进行加工以从中萃取、分开或分离感兴趣成分的所收获植物的任意部分。可以对各种植物或其部分(例如种子、花、茎秆、茎、根、块茎、叶或任意其它植物部分)进行加工。
[0063]
本公开更具体地提供了用于从来自烟草种植物的植物生物质衍生的含烟碱材料中获得和/或纯化烟碱的方法。本文所述的某些此类方法提供了纯化形式的烟碱，例如适合用于气溶胶递送装置和药物产品。有利的是，根据所公开方法，由新鲜植物生物质获得并纯化烟碱。“新鲜”植物生物质是指未熏制(cure)(例如，通过传统烟草熏制方法)的生物质。该新鲜植物生物质也可以成为“生”生物质。
[0064]
萃取和纯化烟碱的传统方法包括由熏制的烟草材料衍生烟碱。根据本公开，在一些实施方式中，对新鲜/生烟草材料(而不是经过熏制的烟草材料)进行加工以获得烟碱使提供所需纯度烟碱的方法得以简化。通常，新鲜烟草材料包含比相应的熏制材料更少的杂质，例如亚硝胺。这样，通过提供一种可以由新鲜/生烟草衍生烟碱的方法，可以需要不同且更少的加工步骤。例如，该方法可涉及更少的步骤和/或可以用更温和的试剂/更简单的方法代替传统所需的某些试剂/方法。在一些实施方式中，色谱法不是必需的(但是不应将所公开的方法理解为必须排除色谱步骤)。在一些实施方式中，与典型的烟碱萃取/纯化方法相比，该方法可产生更少的(需要处置或存储的)危险废物；并且在一些实施方式中，与典型的烟碱萃取/纯化方法相比，该方法可使与获得所需纯度的烟碱有关的总成本最小化。
[0065]
本公开的方法大致可以概况为图1所示。图1中，用于烟碱分离和纯化的方法100以获得含烟碱材料14开始。有利地是，如上所述的含烟碱材料14是由烟草种植物衍生的材料，并且未经受熏制条件(即，材料14是“新鲜”或“生”形式的)。在一些实施方式中，材料14是烟草处理过程的副产物。在一些实施方式中，材料14是由新鲜烟草生物质衍生的含烟碱的水性溶液。例如，材料14可以是含烟碱的溶液(例如水性溶液)，其由生烟草获得其它成分的过程所产生(作为副产品)，包括但不限于：烟草衍生蛋白质(例如，如mua等人的美国专利号9,301,544中所公开的，所述文献通过引入纳入本文)。
[0066]
在一个具体实施方式中，材料14可以由图2所示的过程200获得，其包括如下步骤：用水性缓冲液对生烟草生物质2进行萃取，并从中分离液体成分；使液体成分4澄清(例如，通过倾析器、盘堆叠体(disc stack)和/或压滤机)以除去例如淀粉、细胞和叶绿素，得到澄清溶液6；对澄清溶液进行精馏(fractionate)和浓缩，以提供富含蛋白质的材料8和副产物10。该过程的副产物通常包含可以进一步加工的小分子，例如，通过蒸发以分离出糖、盐和有机酸的混合物12，所述混合物12可以进一步单独分离。蒸发的副产物是含有烟碱的馏出物14，如上所述，在一些实施方式中，其可以用作图1的方法中的烟碱来源。
[0067]
有利的是，在一些实施方式中，为了促进稳定性和/或为了加工目的，含烟碱材料14中的烟碱任选地进行加工(例如，通过过滤、蒸发和/或冷凝)，然后进行处理(通过步骤a)以使其中所含的烟碱转化为硫酸烟碱形式。步骤a可以例如在材料14生产之后立即进行和/或可以在稍后的时间进行，例如在材料14已经存储一段时间后进行。有利地，该步骤a在原料14生产之后不久进行，例如在收集馏出物14之后的短时间内(例如，在几天或24小时之内)进行。
[0068]
步骤a通常通过将硫酸添加到材料14中以得到含硫酸烟碱的溶液16来进行。添加到材料14中的硫酸的量必须例如基于材料14的量和其中所含烟碱的量而变化。然而，通常，在步骤a中添加的硫酸的量至少是足以使材料14内基本上所有(或所有)烟碱转化成硫酸烟碱的量。溶液中存在的硫酸烟碱的量可以例如由于材料14中存在的烟碱浓度而变化。硫酸的添加通常也会改变溶液的ph。在一些实施方式中，含硫酸烟碱的溶液16的ph为约1至约6、或约2至约6，例如，在某些实施方式为约2。通常，如果用于该方法的后续步骤的设备包括不锈钢，则有利的是确保溶液16的ph值处于该范围(例如，约4至约6)的上限。
[0069]
有利的是，与通过熏制烟草材料获得的含硫酸烟碱的溶液相比，含硫酸烟碱的溶液16可以包含更少/不同的杂质。例如，在一些实施方式中，含硫酸烟碱的溶液16包含更少(包括很少至没有)的烟碱降解产物，例如烟碱氧化物或麦斯明烟草碱(myosmine)。例如，在一些实施方式中，含硫酸烟碱的溶液16含有大于90干重％的硫酸烟碱，大于92干重％的硫酸烟碱，约95干重％或更高的硫酸烟碱，约96干重％或更高的硫酸烟碱，或约97干重％或更高的硫酸烟碱。通常，溶液16含有约92干重％至约98干重％硫酸烟碱或约95干重％至约98干重％硫酸烟碱。在一些施方式中，含硫酸烟碱的溶液16含有约3干重％或更低的麦斯明烟草碱(3-(4,5-二氢-3h-吡咯-2-基)吡啶)和/或约2干重％或更低的烟碱n-氧化物(1-甲基-2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-氧化物)。在一些施方式中，含硫酸烟碱的溶液16含有低于3干重％的麦斯明烟草碱或低于2％的麦斯明烟草碱(例如约0.5干重％至约3干重％或0.5干重％至约2干重％的麦斯明烟草碱，包括约1干重％或约2干重％)。在一些施方式中，含硫酸烟碱的溶液16含有低于2干重％的烟碱氧化物或低于1干重％的烟碱氧化物(例如，约0.1％至约2％的烟碱氧化物、约0.5％至约2％的烟碱氧化物、约0.1％至约1％的烟碱氧化物、或约0.5％至约1％的烟碱氧化物)。在具体实施方式中，基于溶液的干重，含硫酸烟碱的溶液16含有低于3重量％的麦斯明烟草碱和低于2重量％的烟碱氧化物。在一些实施方式中，基于干重，含硫酸烟碱的溶液16含有低于2重量％的麦斯明烟草碱和低于1重量％的烟碱氧化物。这些引用的值是基于总生物碱，并且，在一些实施方式中，含硫酸烟碱的溶液16中可能存在水和残留硫酸。
[0070]
含硫酸烟碱的溶液16通过浓缩步骤b进行进一步加工，以提供含硫酸烟碱的浓缩物18。步骤b可以通过本领域已知的用于对溶液进行浓缩/去除溶液中液体的任意方法来进行。该方法可以在各种温度(例如，室温或升高的温度)和各种压力(例如，大气压或真空)下进行。例如，在一些实施方式中，步骤b包括真空蒸发。在一些实施方式中，步骤b包括蒸馏。在一些实施方式中，步骤b包括逆流萃取。
[0071]
在一个具体实施方式中，步骤b包括在略微升高的温度(例如，40-50℃)、约-25英寸汞柱至约-27英寸汞柱下进行真空蒸发，以提供浓缩物18。浓缩物18通常包含高浓度的硫酸烟碱，例如，基于浓缩物的总重量的至少约20重量％的硫酸烟碱、至少约25重量％的硫酸
烟碱、至少约30重量％的硫酸烟碱、至少约35重量％的硫酸烟碱，或者至少约40重量％的硫酸烟碱，例如，基于浓缩物的总重量，约20重量％至约45重量％、约25重量％至约45重量％、约30重量％至约45重量％、约35重量％至约45重量％、约38重量％至约42重量％、约20重量％至约40重量％、约25重量％至约40重量％或约30重量％至约40重量％的硫酸烟碱。在一个具体实施方式中，基于浓缩物的总重量，浓缩物18含有约40重量％的硫酸烟碱。
[0072]
然后，将含硫酸烟碱的浓缩物18的ph调节至碱性ph(步骤c)，以提供碱性浓缩物20，其中，烟碱为游离碱形式(并且，硫酸盐相应地为硫酸的盐形式，例如，基于用于调节ph值的特定试剂，为硫酸钠)。步骤c中用于提供碱性浓缩物20的试剂可以变化，并且已知多种碱用于ph调节。在某些实施方式中，使用氢氧化钠溶液调节ph。碱性浓缩物20的ph通常等于或大于烟碱以游离碱形式存在所需的ph(例如，至少约9.5的ph)。在一些实施方式中，步骤c包括将浓缩物的ph调节至约9.5或更高、约10或更高、约11或更高、约12或更高、或约13或更高的ph。在某些实施方式中，ph范围为约12至约14(例如，约13
±
0.1)。在步骤c导致形成固体的情况下，可以在进一步处理之前，使碱性浓缩物20过滤(例如，通过简单/粗过滤)以除去该固体。例如，ph调节可导致形成硫酸钠，硫酸钠可通过粗过滤从碱性浓缩物20中去除。此外，在一些实施方式中，在步骤c产生热量的情况下，碱性浓缩物20可以在进一步处理之前冷却。
[0073]
应注意，在优选实施方式中，在步骤b和c之间没有中间加工步骤。用于加工含烟碱溶液以从中纯化烟碱的各种常规方法包括浓度和ph调节之间的有机萃取步骤。通常，进行该步骤以去除非烟碱有机杂质(包括：例如，其他生物碱)。然而，由于所公开方法中起始材料14的组成和相应中间体16的组成(如本文所述，其几乎不包含至不含非烟碱有机杂质)，因此不需要有机萃取以最终提供所需纯度水平的烟碱(采用如下文所述的后续步骤)。
[0074]
随后经ph调节的材料进行液/液萃取/分配步骤d，以提供含有机烟碱的溶液22。在步骤d中，碱性浓缩物20用有机溶剂进行萃取，所述有机溶剂可以变化。在一些实施方式中，有机溶剂包括环己烷，但是萃取所用溶剂不应理解为限于此。多种烃溶剂是该阶段有效的。有利的是，步骤d中所用的有机溶剂是适合于萃取在其中的烟碱的溶剂，该溶剂基本上与水不混溶，并且在很大程度上不会形成不适合水相和有机相分离的乳液。在一些实施方式中，有机溶剂的沸点低，以便在加工的后续阶段易于去除。在一些实施方式中，在步骤d中可以使用除环己烷以外的有机溶剂，例如甲基叔丁基醚(mtbe)、煤油、正庚烷和/或正己烷。有机溶剂与碱性浓缩物20的比率可以变化；在优选实施方式中，有机溶剂与碱性浓缩物20的比例可以变化，但是方法步骤不限于此。在一实施方式中，使用大致1:2体积/体积比率的环己烷与水。
[0075]
萃取的具体方法可以变化。在一些实施方式中，使用简单的液/液萃取。在一些实施方式中，使用工业方法，例如逆流萃取，基于混合澄清器的工艺和/或离心萃取。萃取有利地在室温下进行；然而，在一些实施方式中，可以采用加热以便在升高的温度下进行萃取。萃取可以进行一次或多次，从而在水相和有机相之间获得所需分配。在一个实施方式中，碱性浓缩物20与有机溶剂混合1小时，并进行相分离以将烟碱分配到有机相中，从而提供了含有机烟碱的溶液22(一种“萃取”)。
[0076]
步骤d的结果是含有初始存在于碱性浓缩物20中的大部分烟碱的有机相。该含烟碱有机溶液22有利地包含至少约85％的烟碱或至少约90％的初始存在于碱性浓缩物20中
的烟碱，其中，甚至更高的量更可提高总烟碱的产率。含烟碱有机溶液22中烟碱的浓度可以变化，例如由于步骤d中所用有机溶剂的量而变化。在一些实施方式中，基于全部溶液，含烟碱有机溶液22在环己烷中含有约40％至约80％或更多的烟碱。该溶液中烟碱的干重(基于去除环己烷)通常为约95％或更高。
[0077]
然后通过分馏(fractional distillation)e处理含烟碱有机溶液22，得到纯化的烟碱分离物24。用于分馏的方法通常是本领域技术人员已知的，并且典型的方法包括将溶液(此处为含烟碱有机溶液22)加热至溶液的一种或多种成分蒸发的温度，并且使蒸发的成分与溶液分离，浓缩并收集(提供“馏分”)。随着溶液温度的升高，收集多个馏分，并且根据所需产品(和溶液中预期的杂质)的蒸发性质，某些馏分将被丢弃，对某些馏分进行收集和合并，以得到所需产物的纯化溶液。
[0078]
在某些实施方式中，步骤e包括两阶段蒸馏。首先，通常从溶液22中去除有机溶剂(例如，环己烷)。环己烷的沸点为约80℃，并且在一些实施方式中，该第一阶段在约60℃至约100℃温度范围、大气压下进行。考虑到溶液22的组成，通常不需要仔细控制环己烷的收集，因为溶液通常不包含高浓度的会在该范围内挥发的化合物。在一些实施方式中，由此收集的馏出物主要包含环己烷，尽管在一些实施方式中，其可以包含痕量的其他成分(例如，痕量的某些有机化合物/杂质和/或少量烟碱)。在一些实施方式中，环己烷馏出物在蒸馏后可循环使用，以用于额外的方法100，用作步骤d中的有机溶剂。
[0079]
两阶段蒸馏步骤e的第二阶段通常包括改变蒸馏的压力，以产生真空(例如，约3托(torr)，例如，3
±
0.1托绝对值)在该压力下，烟碱的沸点为约85℃，因此，该阶段中的溶液温度在所述压力下升高至约80-90℃。在收集到少量的前馏分(forerun)之后，从溶液中蒸馏出烟碱，浓缩并收集，直至仅剩余一小部分原始溶液(例如，约5体积％)。虽然不囿于受限于理论，但认为蒸馏的第二阶段去除了存在于含烟碱有机溶液中痕量的各种其他化合物(例如其他生物碱)。
[0080]
根据所公开的方法提供的烟碱分离物24的提高的纯度可以变化。在各种实施方式中，根据本文方法所提供的纯化的烟碱隔离物24可以是至少99.0％烟碱、至少99.1％烟碱、至少99.2％烟碱、至少99.3％烟碱、至少99.4％烟碱、至少99.5％烟碱、至少99.6％烟碱、至少99.7％烟碱、至少99.8％烟碱、或至少99.9％烟碱。例如，在某些实施方式中，所公开方法提供了纯化的烟碱分离物，其符合usp准则中概述的纯度标准。usp准则要求：例如，以无水合计算，烟碱萃取物含有不低于99.0％，且不大于101.0％的c
10
h
14
n2。在一些实施方式中，所公开方法提供了纯化的烟碱分离物，其符合ep标准。ep标准要求：例如，烟碱萃取物总计含有低于0.8％的杂质，并且没有单一杂质的含量大于0.4％。在一些实施方式中，烟碱分离物24满足基于提供烟碱专用高效液相色谱进行分析的此类标准，所述烟碱特异性高效液相色谱针对典型的杂质，例如麦斯明烟草碱、降烟碱、烟碱氧化物、可替宁(cotinine)、烟碱烯(nicotyrine)、阿那他品(anatabine)和新烟碱(anabasine)。
[0081]
在一些实施方式中，纯化的烟碱分离物在生产后通过目视检查几乎未呈现出颜色至未呈现出颜色，并且基本上是澄清的(例如，包括清澈的)。但是，应注意，随着时间的推移，分离物可能会呈现一些黄色颜色。在一些实施方式中，由旋光仪测量的比旋光率的范围为-130
°
至-152
°
，例如-130
°
至-143
°
或-140
°
至-152
°
。在一些实施方式中，通过卡尔-费歇尔(karl fisher)/甲苯蒸馏进行测量，纯化的烟碱分离物中的水含量低于0.5％水。在一些
实施方式中，经顶空气相色谱法/火焰电离检测法测量，纯化的烟碱分离物包含低于500ppm的残留溶剂。在一些实施方式中，用马弗炉进行测量，纯化的烟碱分离物中的重金属含量低于20ppm(例如，低于20ppm的铅)。
[0082]
当然，应当理解，可以在所公开的方法内或除了所公开的方法之外使用各种其它工艺过程。例如，典型的分离过程可包括一个或多个加工步骤，例如，溶剂萃取(例如，使用极性溶剂、有机溶剂或超临界流体)、色谱法(例如，制备液相色谱法)、澄清、蒸馏、过滤(例如，超滤)、重结晶和/或溶剂-溶剂分配。而且，多个方法步骤的参数可以变化。在一些实施方式中，有利的是使用冷萃取液(例如水)进行溶剂萃取，特别是在随后的过滤步骤之前。萃取可以在高温下进行；然而，由于与萃取物相关的热量，由该萃取得到的萃取物直接进行过滤可能会损坏过滤器，因此，热/温热的萃取物通常在后续过滤步骤之前进行冷却。在一些实施方式中，可以通过在室温下进行萃取来避免该冷却步骤，在该情况下，所得的萃取物可以有利地通过过滤直接进行处理。
[0083]
由此，在一些实施方式中，其他加工步骤包含在方法100内(例如，附加的加热步骤、过滤步骤、萃取步骤等)。在其它实施方式中，方法100基本仅由本文公开的步骤(步骤a-e)组成，即，在方法100内未进行大量附加加工步骤(例如，附加的萃取、蒸馏等)。在一些实施方式中，本公开适用于(除了实验室或小规模生产之外的)大型/工业规模生产，其中，术语大规模生产是指以大规模生产水平对大量生物质或生物质副产物(例如，图2的方法的材料14)进行加工。
[0084]
注意，在一些实施方式中，通过在对方法100的各步骤原料、中间体和产物进行制造和处理中采用药物质量体系和实践来提供药物级烟碱。
[0085]
本文公开的方法可以采用由各种形式烟草种植物衍生的起始原料14，例如，如byrd等人的美国专利号9,254,001中所述，所述文献通过引用纳入本文。由材料14可获得的示例性烟草类型包括但不限于：弗吉尼亚烟草(如k326)、白肋烟烟草、印度烟草(indian)、卡努尔烟草(kurnool)和东方烟烟草(包括卡特里尼(katerini)烟草、普利利普(prelip)烟草、科莫蒂尼(komotini)烟草、克桑蒂(xanthi)烟草和扬博尔(yambol)烟草)、马里兰烟草、passanda烟草、古巴烟草(cubano)、积田烟草(jatin)和bezuki烟草、北威斯康星烟与galpoa烟草、俄罗斯红烟草和黄花烟草，以及其他各种稀有的或特种烟草；以及任意上述烟草的各种掺混物。在davis等(编)的《烟草生产、化学和技术》(tobacco production,chemistry and technology)(1999)中对各种类型的烟草、生长技术和收获技术进行了描述，该文献通过引用纳入本文。来自烟草种的各种其他代表性植物见述于：goodspeed，烟草种(the genus nicotiana)(chonica botanica)(1954)；sensabaugh,jr.等人的美国专利号4,660,577；white等人的美国专利号5,387,416；lawson等人的美国专利号7,025,066；lawrence,jr.的美国专利号7,798,153；和marshall等人的美国专利号8,186,360；这些文献各自通过引用纳入本文。示例性的烟草种包括：普通烟草(n.tabacum)、黄花烟草(n.rustica)、花烟草(n.alata)、阿仑特氏烟草(n.arentsii)、高烟草(n.excelsior)、福尔吉特氏烟草(n.forgetiana)、粉蓝烟草(n.glauca)、粘烟草(n.glutinosa)、哥西氏烟草(n.gossei)、川上烟草(n.kawakamii)、奈特氏烟草(n.knightiana)、朗氏烟草(n.langsdorffi)、耳状烟草(n.otophora)、赛特式烟草(n.setchelli)、林烟草(n.sylvestris)、绒毛烟草(n.tomentosa)、绒毛状烟草(n.tomentosiformis)、波叶烟草
(n.undulata)、红花烟草(n.x sanderae)、非洲烟草(n.africana)、抱垄烟草(n.amplexicaulis)、贝纳米特氏烟草(n.benavidesii)、博内里烟草(n.bonariensis)、迪勃纳氏烟草(n.debneyi)、长花烟草(n.longiflora)、海滨烟草(n.maritina)、拟似烟草(n.megalosiphon)、西方烟草(n.occidentalis)、圆维烟草(n.paniculata)、蓝茉莉叶烟草(n.plumbaginifolia)、雷蒙德氏烟草(n.raimondii)、莲座叶烟草(n.rosulata)、拟似烟草(n.simulans)、斯托克通氏(n.stocktonii)、香甜烟草(n.suaveolens)、荫生烟草(n.umbratica)、颤毛烟草(n.velutina)、斧叶烟草(n.wigandioides)、无茎烟草(n.acaulis)、渐尖叶烟草(n.acuminata)、渐狭叶烟草(n.attenuata)、本氏烟草(n.benthamiana)、洞生烟草(n.cavicola)、克里夫兰氏烟草(n.clevelandii)、心叶烟草(n.cordifolia)、伞床烟草(n.corymbosa)、香烟草(n.fragrans)、古特斯比氏烟草(n.goodspeedii)、狭叶烟草(n.linearis)、摩西氏烟草(n.miersii)、裸茎烟草(n.nudicaulis)、欧布特斯烟草(n.obtusifolia)、西方烟草赫斯帕斯亚种(n.occidentalis subsp.hersperis)、少花烟草(n.pauciflora)、矮牵牛状烟草(n.petunioides)、夸德瑞伍氏烟草(n.quadrivalvis)、残波烟草(n.repanda)、圆叶烟草(n.rotundifolia)、茄叶烟草(n.solanifolia)、和斯佩格茨氏烟草(n.spegazzinii)。在一些实施方式中，通过对白色白肋烟烟草(例如，ky14(ky14xl8)烟草)进行加工来获得材料14。
[0086]
在davis等(编)的《烟草生产、化学和技术》(tobacco production,chemistry and technology)(1999)中对各种类型的烟草、生长技术和收获技术进行了描述，该文献通过引用纳入本文。适用于本发明的烟草种类型的其它信息可以在dube等人的美国专利号9,107,453中找到，所述文献通过引用纳入本文。在一些实施方式中，所收获的烟草可以用缓冲剂或抗氧化剂(例如，焦亚硫酸钠缓冲剂)进行喷洒，以防止生植物在进一步处理之前变褐，从而提供材料14。其它示例性加工技术见述于：例如，brinkley等人的美国专利号7,946,295；以及coleman,iii等人的美国专利号8,955,523；所述文献通过引用纳入本文。烟草属植物的至少一部分可以在收获之前或之后用酶和/或益生菌处理，如marshall等人的美国专利申请公开号2013/0269719和moldoveanu的美国专利申请9,485,953，其文献通过引用纳入本文。如本文所公开的可从中获得烟草用于处理的烟草种可通过使用基因－修饰或杂交技术衍生(例如，烟草植物可通过基因工程改造或杂交从而升高或降低成分、特征或属性的产生)。例如，参见见述于如下文献的各种类型的植物基因修饰：fitzmaurice等人的美国专利号5,539,093；wahab等人的美国专利号5,668,295；fitzmaurice等人的美国专利号5,705,624；weigl的美国专利号5,844,119；dominguez等人的美国专利号6,730,832；liu等人的美国专利号7,173,170；colliver等人的美国专利号7,208,65和benning等人的美国专利号7,230,160；conkling等人的美国专利申请公开号2006/0236434；和nielsen等人的pct wo 2008/103935。还参见见述于如下文献的烟草类型：sensabaugh,jr.等人的美国专利号4,660,577；white等人的美国专利号5,387,416；和dominguez等人的美国专利号6,730,832；这些文献均通过引用纳入本文。
[0087]
按照本文所述的方法提供的纯化的烟碱分离物24可以有利地用于各种应用中。由此，本公开内容包括含有纯化的烟碱分离物24的产品和提供含有纯化的烟碱分离物24的产品的方法。
[0088]
在一些实施方式中，纯化的烟碱分离物以锭剂、片剂、微型片剂或其他片剂型产品的形式掺入药物产品中。除分离物24外，含烟碱的药物组合物通常可以掺入各种药学上可接受的赋形剂。“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”意指在本领域中常规使用的载体或赋形剂，以有助于活性剂(例如烟碱化合物)的储存、给药和/或愈合作用。所述“载体”必须是药学上可接受的，这意味着其与配方的其它成分相容，并且对其受体不是过度有害的。载体还可以减少试剂的任何不需要的副作用。参见wang等人，science(《科学》)1980,346(452)，其通过引用全文纳入本文。适用于本发明组合物的其他示例性药物赋形剂和/或添加剂列于：参见science&practice of pharmacy(《药学科学与实践》)，第21版，利平科特
·
威廉斯
·
威尔金斯出版公司(lippincott williams&wilkins)(2006)；在physician's desk reference(《医生的办公桌参考》)，第64版，thomson pdr(2010)；以及handbook of pharmaceutical excipients(《药用赋形剂手册》)，第6版，eds.raymond c.rowe，制药出版社(pharmaceutical press)(2009)，所述文献通过引用纳入本文。
[0089]
多种赋形剂可以变化，并且各赋形剂的选择和量可以取决于多种因素，例如，最终产品的所需形式和功能。例如，参见述于如下文献中的成分类型、成分的相对量和组合、含烟碱的制剂和含烟碱产品的制备方法：carlsson等人的美国专利号5,512,306；dam的美国专利号5,525,351；santus的美国专利号5,549,906；reiner等人的美国专利号5,711,961；krishnamurthy的美国专利号5,811,126；albrechtsen等人的美国专利号5,939,100；khankari等人的美国专利号6,024,981；humbert-droz等人的美国专利号6,083,531；小gowan等人的美国专利号6,090,401；dam的美国专利号6,110,495；ream等人的美国专利号6,426,090；patel等人的美国专利号6,569,463；smith等人的美国专利号6,583,160；moro等人的美国专利号6,585,997；pinney等人的美国专利号6,893,654；leung等人的美国专利号7,025,983；和johnson等人的美国专利号7,163,705；andersson等人的美国专利公开号2003/0176467；martino等人的美国专利号2003/0235617；vaya等人的美国专利号2004/0096501；hansson的美国专利号2004/0191322；ek等人的美国专利号2005/0053665；chan等人的美国专利号2005/0123502；andersen等人的美国专利号2008/0038209；andersson等人的美国专利号2008/0286341；axelsson的美国专利号2009/0023819；andersen的美国专利号2009/0092573；和axelsson等人的美国专利号2010/0061940，所述文献通过引用纳入本文。
[0090]
包含烟碱作为活性成分且包含以口服形式提供的烟碱的代表性组合物的一种特别优选的类型具有锭剂、片剂、微型片剂或其他片剂型产品的形式。参见，例如，含烟碱的锭剂的类型、锭剂的配方、锭剂的形式和构造、锭剂的特性以及配制或制造锭剂的技术见述于如下文献中：shaw的美国专利号4,967,773；acharya的美国专利号5,110,605；dam的美国专利号5,733,574；santus的美国专利号6,280,761；andersson等人的美国专利号6,676,959；wilhelmsen的美国专利号6,248,760；和chen等人的美国专利号7,374,779；wilhelmsen的美国专利公开号2001/0016593；liu等人的美国专利公开号2004/0101543；mcneight的美国专利公开号2006/0120974；chau等人的美国专利公开号2008/0020050；gin等人的美国专利公开号2009/0081291；axelsson等人的美国专利公开号2010/0004294；和小holton等人的美国专利公开号2013/0078307；所述文献通过引用纳入本文。在一些这样的实施方式中，在掺入组合物中之前，烟碱分离物被吸附到多孔颗粒载体材料上，例如微晶纤维素(mcc)。例
如，参见hansson的美国专利公开号2004/0191322，该文献通过引用纳入本文。
[0091]
在一些实施方式中，可将由本文所述方法衍生的烟碱分离物掺入电子吸烟制品中。提出了利用电能使挥发性材料蒸发或对挥发性材料进行加热的许多吸烟产品、香味发生器和药物吸入器，或者试图提供卷烟、雪茄或烟斗吸烟的感觉而不会在很大程度上燃烧烟草。参见例如，各种替代的吸烟制品、气溶胶递送装置、生热源描述于如robinson等人的美国专利号7,726,320；以及小griffith等人的美国专利申请公开号2013/0255702；sebastian等人的美国专利申请公开号2014/0000638；collett等人的美国专利申请公开号2014/0060554；sears等人的美国专利申请公开号2014/0096781；ampolini等人的美国专利申请公开号2014/0096782和davis等人的美国专利申请公开号2015/0059780，这些文献通过引用纳入本文。
[0092]
电子吸烟制品200的示例性实施方式显示于图3中。如其中所示，控制主体202可以由控制主体壳201形成，该控制主体壳201可以包括控制部件206、流动传感器208、电池210和led 212。筒匣204可以由使贮器外壳244封闭的筒匣壳204形成，所述贮器外壳244与液体输送元件236流体连通，所述液体输送元件236适用于芯吸或以其他方式将存储在所述贮器外壳中的气溶胶前体组合物输送至加热器234。开口228可存在于筒匣壳203中以使得所形成的气溶胶从筒匣204排出。这些部件是可能存在于控制体和筒匣中的部件代表，并不旨在于限制本公开所涵盖的筒匣部件的范围。筒匣204可适于通过控制体突出部224和筒匣容器240之间的压配合接合来接合控制体202。这种接合可以有助于控制体202与筒匣204之间的稳定连接，并且可以在电池210与控制体中的控制部件206和筒匣中的加热器234之间建立电连接。筒匣204还可以包括一个或多个电子部件250，所述电子部件可以包括：集成电路(ic)、记忆部件、传感器等。电子部件250可以适用于与控制部件206通信。根据本公开的电子吸烟制品的各种部件可以选自本领域中所述且可购得的部件。
[0093]
在多个实施方式中，气溶胶前体组合物可以包含由本公开方法衍生的烟碱分离物。根据本公开可以使用的气溶胶前体材料的示例性配方见述于如下文献：robinson等人的美国专利号7,217,320；zheng等人的美国专利公开号2013/0008457；chong等人的美国专利公开号2013/0213417；collett等人的美国专利公开号2014/0060554；和sebastian等人的美国专利公开号2014/0000638；所述文献的公开内容通过引用全文纳入本文。可包含本文所述烟碱分离物的其它气溶胶前体包括已经掺入下述产品的气溶胶前体：r.j.雷诺烟雾公司(r.j.reynolds vapor company)的产品、帝国烟草公司(imperial tobacco)的blu
tm
产品、mistic ecigs公司的mistic menthol产品和cn创新有限公司(cn creative ltd.)的vype产品。可从约翰逊克里克企业有限责任公司(johnson creek enterprises llc)获得的电子香烟的所谓“烟汁”也是理想的。
[0094]
实验部分
[0095]
通过以下实施例能够更加完整地说明本公开的各方面，阐述这些实施例以说明本公开的某些方面，而不应解释为对其进行限定。
[0096]
多种硫酸烟碱溶液(通过用硫酸对由烟草中分离蛋白质的副产物进行处理来制备)，如下表1所示。
[0097]
表1：起始材料
[0098][0099]
通过真空蒸发使合并的溶液浓缩成约30％。具体地，将合并的硫酸烟碱溶液(1482.5l)在-27英寸汞柱下进行浓缩，温度设定点为50℃。用蒸汽保持加热。在浓缩后，获得了总计8.9l。在全部中，有5.2l经过处理，保留3.7l用于稳定性研究。
[0100]
以18质量％的硫酸烟碱来测试浓缩物。然后用1.55l的10m naoh溶液将硫酸烟碱的ph从4.60调节至12.98。在ph调节后，用2.9l的环己烷(＞99.9％)萃取溶液。使两种溶剂混合60分钟。混合后，溶液静置2.5小时。固体沉淀物(硫酸钠)沉淀在混合容器的底部。小心地将液体部分倾倒通过滤纸并倾倒入分液漏斗。相分离在分液漏斗中持续60分钟。从分液漏斗的底部收集水相。6.71l的水相进行收集、取样和丢弃。以总体积的3070ml分别收集的有机相。
[0101]
然后使用直径为1英寸的旋带分馏塔对有机相进行蒸馏。实施了两种不同的间歇蒸馏方法。实施第一方法以蒸馏掉环己烷。第二方法在高真空下进行，以从其他有机杂质中蒸馏出烟碱。方法参数列于下表2。
[0102]
表2：蒸馏参数
[0103][0104][0105]
*回流(x:1)是作为馏出物(产品)收集的再冷凝蒸气与送回蒸馏塔的量(回流物)的比率，例如，对于方法1，每1份馏出物使用5份回流物；对于方法2，每1份馏出物使用15份回流物。
[0106]
从方法1中获得了总计2.5l的蒸馏环己烷，剩下的550ml不纯的烟碱需要通过方法2进行处理。对40ml的前馏分进行收集并丢弃。收集前馏分后，收集了最终份额为457ml的纯化烟碱。将纯烟碱保存在氩气下的不锈钢容器中以保持稳定性。与usp和/或ep参考相比，下表3中提供了该实施例所提供的材料的表征数据。
[0107]
表3：表征数据
[0108][0109]
本领域技术人员可以想到本公开的许多改良和其它的实施方式，其具有存在于上述描述中教导的优点。因此，应当理解本公开不限于本文公开的具体实施方式，各种改良和其它的实施方式也旨在包括在所附权利要求书限定的范围之内。尽管在本文中使用了特定术语，但是这些术语仅以通用和描述性意义使用，而不用于对本发明构成限制。