氟西汀耐药 cF1ko 小鼠中血清素预测的快速重组和对 5

• 花匠小妙招
• 2024-09-19 09:45

氟西汀等选择性血清素 (5-HT) 再摄取抑制剂 (SSRI) 仍然是重度抑郁症的一线治疗方法，但对不到一半的患者有效，并且可能需要 4-8 周才能显示结果。在这项研究中，我们检查了 cF1ko 小鼠，其基因诱导的 5-HT1A 自身受体上调可降低 5-HT 神经元活性。这些小鼠表现出与焦虑和抑郁相关的行为，但对长期氟西汀治疗没有反应。我们检查了 NLX-101 的治疗，NLX-101 是一种偏向激动剂，优先靶向 5-HT1A 异质受体。通过测试不同剂量的 NLX-101，我们发现 0.2 mg/kg 的剂量可有效减少 cF1ko 小鼠的抑郁相关行为，而不会引起体温过低（5-HT1A 自身受体介导的反应）。 1 小时后，该剂量激活了中缝背侧 5-HT 神经元和内侧前额皮质 (mPFC) 细胞，增加了 cF1ko 小鼠的核 c-fos 标记。在 cF1ko 小鼠中，但在野生型同窝小鼠中，每次行为测试前 1 小时给予 0.2 mg/kg NLX-101，持续两周，可以减少强迫游泳测试中的抑郁行为，但增加开放场地中的焦虑相关行为，升高迷宫和新奇抑制喂养测试。在此治疗期间，NLX-101 诱导 5-HT 轴突、静脉曲张、特别是突触和三元结构的密度广泛增加，特别是在抑郁相关的大脑区域，包括 mPFC、海马 CA1 和 CA2/3、杏仁核和伏核cF1ko 小鼠。总体而言，NLX-101 能够快速有效地减少 SSRI 耐药小鼠的抑郁行为，但也会诱发焦虑相关行为。间歇性 NLX-101 诱导的血清素神经支配增加可能有助于其行为作用。

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