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功能医学专业分享 | 毒素引发生理失衡的作用机制

花匠小妙招
2025-05-04 04:13

编辑 | Elsa排版 | Janice 设计| Naya

难度： ★★ ★☆☆类型： 解毒和生物转化失衡字数： 3,992

编者按

功能医学存在：“两个核心问题”，“五个引起疾病的潜在因素”，“七个生理失衡”。今天我们整理了“五个引起疾病的潜在因素”之毒素，是如何引发生理失衡并最终导致疾病的发生。

现代社会环境毒素无处不在，我们身处于“化学制剂”的世界里，机体会源源不断的积累环境毒素，且这种“化学制剂”的化学合成物还在持续增加。对于这些化学合成物，我们几乎没有掌握任何监控数据，也没有它们对人类健康造成影响的数据。据统计，美国每年都要使用高达80,000种商业和工业的化学用品，每年可释放到空气中的化学废弃物约有65亿磅。

不幸的是，尽管我们了解遗传基因对排毒作用的影响，但对疾病与其所接触环境间的联系仍然知之甚少。现在，人们持续暴露在低浓度且多样的化学品环境中已成普遍现象，但我们并不了解它们会对人体产生什么样的影响。据估计，以目前的资金水平，人类至少需要1000年，才能完整地记录下目前普遍应用于商业和工业中的化学物质对健康的影响。

人类解毒功能在不断适应新的

生存环境中变化

人们一直在接触各种各样含有毒素的自然物质，如被污染的空气、食物、水等，人类的排毒系统已经进化到可以在一定程度上代谢掉这些天然毒素。例如，细胞色素酶CYP2D6可以代谢20-25％的药物，且具有广泛的功能，另外，可根据个体新陈代谢速率的不同，区分为“慢速”到“超快速”不等。有研究显示，老鼠在此位点（CYP2D）有9个活跃基因，但从人类基因组计划的数据发现，人类此位点（CYP2D）只有1个基因多态性。由于这种酶对生物碱的亲和性很高，人们认为CYP2D活性丧失可反映出进化过程中是为了代谢更多生物碱。这也许可以解释为什么在某些地区，特别是非洲东北部，“超快速”基因型的盛行率仍然较高，这是因为它对植物毒素的解毒能力更强，并在挨饿时期为自己提供便利。因此，判断一种物质的毒性大小不单单通过其固有的属性，还要通过它被人体代谢的程度来确定，也就是毒素的毒性与机体的解毒功能共同作用。

解毒功能受多方面因素的影响：不仅遗传因素会影响解毒能力，还与几乎所有的化学品有关，另外，人体的营养状况、潜在疾病状态、吸烟、消化功能、饮酒和生活习惯等也可以影响解毒能力。目前，毒理学和解毒学领域还存在很多不确定性，多数情况下，我们仍会不可避免地接触毒素，并增加受到伤害的遗传性。我们应以预防原则为导向，尽量避免接触毒素，要清楚了解毒素对人体所造成的伤害，及排毒系统如何最大化地阻止有害物进入人体。

如上所述，人们目前尚不清楚接触毒素的危害，特别是它与人体内各种毒素相互作用造成的影响。但是，大量的实例表明了人类暴露于有毒物质中的严重性、普遍性以及它对临床产生的重要影响。

毒素暴露的临床证据

根据《美国健康与营养调查》（NHANES）的数据，美国50岁以上女性其体内每克肌酐中存在0.50-1.00微克镉，这一人群约占73％，患骨质疏松症的风险高于均值43%，并可能占该年龄组骨质疏松症患病率的21％。此外，心肌梗死的风险也高于均值80％。以上实例揭露了我们接触严重危害健康的毒素的后果。镉暴露对人类健康的影响见下图。

图1：镉暴露对机体的影响

其它重金属物质也与一些临床常见病症有关。例如，人们已经发现，砷可以使糖尿病的患病风险增加3倍，并且在美国出生约92％的儿童还有因铅中毒损伤神经发育的风险。除重金属外，其他毒素也与人体受到的伤害密切相关。例如，根据《美国健康与营养调查》（NHANES）数据观察得知，糖尿病和持久性有机污染物（POPs）之间有很强的剂量-反应关系。特别是有机氯农药，它会增加胰岛素抗药性和腹部肥胖的风险，还被证实可能增加血糖异常者外周神经病变的风险，而这些人的血糖异常并不是由糖尿病本身引起的。

除代谢异常外，接触毒素也与关节炎的患病风险密切相关。在最近的试验中，多氯联苯可使类风湿关节炎的患病风险增加8.5倍，而有机氯农药可使其患病风险增加3.5倍。骨关节炎的患病风险也因某些类型的多氯联苯高近3倍。人们还发现持久性有机污染物可使心血管疾病的风险增加5倍，尤其是对妇女而言。同时杀虫剂使患神经变性疾病风险增加近2倍。了解毒素给人体造成伤害的机制，有助于说明它们在身体众多系统中是如何引起广泛影响的。

毒素是如何造成伤害的

毒素对人体造成的伤害是通过多种机制来完成的，这包括增加活性氧（ROS）的形成，直接破坏DNA和细胞膜，抑制酶以及干扰内分泌使其紊乱。

氧化损伤

图2：镉介导细胞内毒性生物反应

图3：重金属介导的氧化应激潜在机制

其他已知可造成氧化损伤的毒素还包括农药。马拉硫磷（Malathion）是人类使用的最广泛的有机磷酸酯（OP）类杀虫剂之一，已被证实，它可以诱导人体红细胞的氧化应激反应，抑制过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶。在某种程度上，这一作用也可以被维生素C和E所抑制。另外，马拉硫磷的氧化应激反应也可能是线粒体复合物受损的结果，因为它可能会显著地抑制线粒体复合物IV的活动。

神经变性疾病和氧化损伤

研究发现：氧化损伤与抗氧化酶的抑制作用在神经变性疾病中发挥重要的作用。例如，帕金森氏病的“多次打击假说”表明，尽管大脑可能能够承受单一的化学毒素对多巴胺能神经系统的攻击，但多种化学制剂针对多个位置的打击，会摧毁人体氧化防御机制，进而导致神经元死亡。大量的农药，也可引起线粒体受到氧化损伤，在协同效应下，更容易引发患病风险。另外，农药、空气污染、烟雾、辐射、重金属和饮食摄入的氧化应激反应也均与其他的神经变性疾病相关。

DNA 损伤

各种毒素会直接损伤DNA或干扰DNA修复酶的过程。这些毒素包括空气污染（可吸入颗粒物）、苯、农药、杀虫剂及邻苯二甲酸酯等。例如：人们证实了可吸入颗粒物能抑制DNA的修复以及增加DNA复制时的错误。苯会直接导致DNA损伤、染色体改变及DNA修复过程的障碍，但它的毒性浓度在很大程度上会受到解毒酶基因多态性的影响。一项样本超过200个接触苯工人的研究表明，一个由3种解毒酶[NAD（P）]（醌氧化还原酶1[NQO1]；微粒体环氧化物水解酶[EPHX]；谷胱甘肽S-转T1[GSTT1] ）构成基因多态性的组合表明，单链DNA断裂的几率高达5.5倍。

农药也可引起DNA损伤，如苯与遗传倾向的相互影响可决定它们造成伤害的程度。因此，人们针对果农进行了许多研究，因为这些人接触毒素时间更多，有更高罹患癌症的风险，特别是白血病和多发性骨髓瘤。

杀虫剂也会致DNA受损。人们发现，尿液中除虫菊酯杀虫剂的代谢物不仅会降低精液质量，还可以损伤精子DNA。拟除虫菊酯类杀虫剂正在被广泛使用，通过调查美国男性人群证实，存在于塑料、个人护理产品及食品包装材料里的邻苯二甲酸酯是破坏精子DNA的重要物质。

细胞膜损伤

环境毒素另一种损伤机体的方式是通过直接毒性介导，而损伤细胞膜。这种常见的方式会导致人体膜酶、离子通道和离子泵的灭活，促使细胞功能丧失。间接影响包括由过氧化脂质组成的细胞膜功能。膜的受损也会造成缺血或再灌注损伤，感染及各种退行性疾病如动脉粥样硬化、糖尿病和神经变性疾病等。

酶抑制

重金属对酶产生抑制已经被证实，毒素引起酶中毒最好的例子是δ-氨基乙酰丙酸脱水铅抑制作用（ALAD，又名胆色素原合酶）。人们发现，通常是在这种酶的活性位点，铅可以有效地将锌替换，严重抑制酶的活性，并干扰血红素的合成（图4）。氨基乙酰丙酸的集聚可加剧氧化应激，进而广泛损害心血管和神经组织，以及肾脏、肝脏和生殖器官。

图4：铅对血红素形成的影响

内分泌失调

外源性毒素最重要的影响之一就是干扰或模仿激素的作用。现在我们知道，许多物质都通过直接和间接遗传机制扮演着雌激素和抗雌激素、雄激素和抗雄激素、甲状腺干扰物、甾体激素合成抑制剂及维甲酸受体激动剂的作用。

有机砷为有机污染物，它和邻苯二甲酸酯为我们提供了毒副反应机制的例子。已被证实，砷可以干扰甲状腺激素和视黄酸受体。据2003-2004年《美国营养健康检查检验》数据显示，尿液中砷含量与2型糖尿病的患病率相关，且第80和第20百分位数之间的患病风险增加近4倍。具有这种影响的一个机制是由于胰岛素抵抗引起基因表达改变。同样地，人们也了解到，被称为持久性有机污染物（POPs）的毒素主要集中于白色脂肪中，它对内分泌系统的影响对糖尿病及肥胖症具有促进作用（这被称为“环境激素假说”）。

经《美国健康与营养调查》（NHANES）分析，无处不在的邻苯二甲酸酯与胰岛素抵抗和腰围密切相关。邻苯二甲酸酯的代谢会涉及到肝脏解毒阶段I的水解反应，它可以产生更多的生物活性中间体，其次是肝脏解毒阶段II的共轭反应，这表明具有快速阶段I和受损阶段II的人接触毒素时会有更大的患病风险。这种效应已被记录下来，即接触邻苯二甲酸酯的人群和具有多形态谷胱甘肽转移酶基因的人群，患子宫腺肌症和子宫肌瘤的风险较高。在一项病例对照研究中，发现无GST基因型的人患子宫腺肌症风险是常人的5倍，但如果他们尿液中同时伴有高指标的邻苯二甲酸盐，他们患病风险将是常人的10倍。

总结：

环境毒素通过增加活性氧（ROS）的形成，直接破坏DNA和细胞膜，抑制酶及干扰内分泌导致机体出现生理失衡，最终引发疾病。这一理论已经被越来越多的科学研究所证实，而功能医学检测已经可以通过机体代谢产物，来定量评估其体内环境毒素含量，辅助指导临床干预。

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