中药再显神效！我国学者发现灯盏花素可治疗非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是代谢综合征的重要组成部分，范围从非酒精性脂肪肝 (NAFL) 到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，现已成为全球肝硬化和肝细胞癌的主要原因。然而，由于病理生理机制复杂且不明确，目前尚无专门批准用于治疗 NASH 的药物。灯盏花素（Breviscapine）是一种从传统中草药灯盏花中分离出来的天然黄酮类处方药，具有广泛的药理特性，包括对新陈代谢的影响。然而，灯盏花素的抗 NASH 功效和机制尚未表征。
2021年10月30日，广东药科大学郭姣团队在 在线发表题为“Breviscapine Alleviates Nonalcoholic Steatohepatitis by Inhibiting TGF-β-activated Kinase 1-dependent Signaling”的研究论文，该研究在体内和体外评估了灯盏花素对代谢应激下肝脏脂肪变性、炎症和纤维化发展的影响。灯盏花素治疗显著减少了喂食高脂肪饮食 (HFD)、高脂肪/高胆固醇 (HFHC) 饮食或蛋氨酸和胆碱缺乏 (MCD) 的小鼠的脂质积累、炎症细胞浸润、肝损伤和纤维化。此外，灯盏花素可减轻经受代谢应激的肝细胞的脂质积累、炎症和脂毒性。RNA 测序和多组学分析进一步表明，灯盏花素抗 NASH 作用的关键机制是抑制 TAK1 磷酸化和随后的 MAPK 信号级联反应。用 TAK1 抑制剂 5Z-7-oxozeaenol 治疗消除了灯盏花素介导的代谢胁迫下的肝脏保护作用。分子对接表明灯盏花素直接与 TAK1 结合。
总之，灯盏花素通过直接抑制 TAK1 信号传导来防止代谢应激诱导的 NASH 进展。灯盏花素可能是治疗 NASH 的新型候选药物。
2021年10月14日，广东药科大学郭姣团队在Journal of Hepatology （IF=25.08）在线发表题为“Hepatocyte glutathione S-transferase mu 2 prevents non-alcoholic steatohepatitis by suppressing ASK1 signaling”的研究论文，该研究发现谷胱甘肽 S-转移酶 Mu 2 (GSTM2) 是 NASH 进展的敏感反应者和有效抑制剂。GSTM2 在 NASH 进展期间显著下调。肝细胞 GSTM2 缺乏显著加重了由高脂肪饮食和高脂肪/高胆固醇饮食引起的胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。从机制上讲，GSTM2 通过直接与凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 相互作用来维持 MAPK 通路。此外，GSTM2 直接与 ASK1 的氨基末端（N 末端）区域结合并抑制 ASK1 N 末端二聚化，随后在代谢功能障碍条件下抑制 ASK1 磷酸化及其下游 JNK/p38 信号通路的激活。总之，该研究表明肝细胞 GSTM2 是一种内源性抑制因子，通过阻断 ASK1 N 端二聚化和磷酸化来防止 NASH 进展。该研究通过激活 GSTM2 为 NASH 治疗策略的发展铺平了道路。
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一种广泛的肝功能障碍，并正在成为全球肝功能障碍的主要原因。非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是 NAFLD 的炎症亚型，它伴有脂肪变性和胰岛素抵抗，以及伴有或不伴有纤维化的肝细胞损伤（气球样变）和炎症的证据。NASH 患者进展为晚期纤维化、肝硬化和肝细胞癌 (HCC) 的风险增加。
尽管已经进行了许多临床和实验研究，但涉及 NASH 发病机制的详细分子机制仍有待阐明。由于 NASH 的病理生理学是复杂的，必须解决几个靶标和途径来提高 NASH 治疗的治疗效果。NASH 的发展涉及多种机制，因此其治疗可能需要具有不同细胞/分子靶点的单一药物或联合治疗。
谷胱甘肽 S 转移酶 (GST) 是 II 型解毒酶家族，可催化谷胱甘肽 (GSH) 与多种异生物质和代谢物结合。GST 超家族成员的结构高度保守，包括具有特征性硫氧还蛋白 (Trx) 折叠的氨基末端（N 末端）结构域和强螺旋状羧基末端（C 末端）结构域。活性位点和GSH结合位点（G-site）位于N端结构域，参与结合疏水底物的残基一般位于C端结构域。GST 可分为具有不同但有时重叠的底物特异性的 4 个人类家族（同工酶）。这些家族被称为 alpha (A)、mu (M)、pi (P) 和 theta (T)。
文章模式图（图源自Journal of Hepatology ）
已经确定了 GSTM 的五种同工型（表示为 M1-M5）。谷胱甘肽S-转移酶Mu2（Gstm2）是GST的一个mu类同工酶，与同类其他同工酶相比具有独特的特征。特别是，几个 GST 在肝小叶内的表达存在区域差异，并且 GSTM2 在静脉周围肝细胞群中的表达高于门静脉周围肝细胞群。此外，发现肥胖大鼠的肝脏 GSTM2 表达降低。然而，GSTM2 在肝细胞脂质积累和 NASH 发病机制中的炎症反应中的作用仍然未知。
为了阐明 GSTM2 在 NASH 发病机制中的潜在保护作用，本研究旨在调查 GSTM2 在 NASH 中的作用，并确定肝细胞特异性 GSTM2 过表达是否可以降低胰岛素抵抗、肝脂肪变性和炎症。
该研究的结果表明，在 NASH 的进展过程中，GSTM2 在肝细胞中被下调。综合 RNA 测序和功能分析表明，肝细胞特异性 GSTM2 缺陷增强了 NASH 中的脂质沉积、炎症和纤维化。从机制上讲，肝细胞 GSTM2 直接与细胞凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 的 N 端结合并抑制其二聚化和磷酸化，以及随后 c-Jun N 端激酶 (JNK) 和 p38 信号传导的激活。这些数据强烈支持 GSTM2 作为调节肝细胞损伤和炎症的功能性候选基因，以及作为人类 NASH 中有价值的治疗靶点。
参考消息：
https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)02105-X/fulltext#%20
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32221
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