首页 > 分享 > CDE文章||生理药代动力学模型在新药研发及监管领域的应用现状

CDE文章||生理药代动力学模型在新药研发及监管领域的应用现状

花匠小妙招
2025-05-17 02:38

生理药代动力学模型在新药研发及监管领域的应用现状

Applications of physiologically based pharmacokinetic modeling and simulation in drug development and regulatory science

作者

高广花，魏春敏

国家食品药品监督管理总局药品审评中心

摘要

生理药代动力学( PBPK) 模型通过整合药物本身理化特征、动物/人体的生理生化特点及药物处置等因素，来描述药物在体内真实存在的结构中的药代动力学－药效学( PK/PD) 行为，结果可进行体内外、不同种属、不同情形( 年龄/疾病/用药模式) 下的外推。

PBPK 模型根据其复杂程度分为“bottom － up”及“top － down”两种系统，随着对模型系统理解的深入、体外－体内外推( IVIVE)系统及计算机技术的发展，PBPK 模型的应用近年来已从学术界扩展到业界及监管部门，对监管决策的影响表现在不同新药研发阶段直至上市说明书中相关信息的出现。

本文旨在介绍PBPK 模型的原理及在新药研发中的应用，分析新药注册资料中PBPK 模型应用的范围及监管机构( 欧洲药品管理局及美国食品药品监督管理局) 对模型预测应用的主要关注点。

正文

生理药代动力学( PBPK) 是通过模型和模拟的方法，结合人群生理生化及药物特点，从机理上描述药物吸收、分布、代谢及排泄等药代动力学( PK) 行为。

近年来，其应用从初期的学术界迅速发展到药物研发领域，并引起药品监管部门的广泛关注，随着多次各界广泛参与的研讨会的召开，欧洲药品管理局( EMA)及美国食品药品监督管理局( FDA) 分别发布了PBPK相关资料提交模板及模型验证的指导原则草案，对监管决策直接的影响还表现在模拟结果出现在药品说明书中，用以支持临床用药剂量推荐。

本文旨在通过介绍PBPK 模型的原理及发展历史，并对其在药物研发及监管领域的应用进行分析，以期对药物研发过程中PBPK 模型应用及评价工作有所启发。

PBPK 模型的原理及新药研发中的应用

1.1 基本原理

PBPK 模型系统专属特性包括器官重量、器官容量、血流量及组织成分; 药物特性包括组织亲和力、血浆蛋白结合亲和力、膜通透性、关键代谢酶及转运体活性等; 模型的结构由血液灌流连接的体内解剖结构排列的组织及器官。

传统的PK 模型结构来自于药物特定研究得出的暴露数据，尽管其复杂程度因应用不同而异，但多数哺乳动物种属基本相似。

一般来讲，在PBPK 模型中，人体所有的器官和组织均作为独立的部分呈现，这是“bottom － up”方法，药物与体内所有成分相互作用通过这种方式整合到一起，主要的目标是探讨研究药物机理性的系统行为且进行有效的外推，如此复杂的PK 模型运算通常需要较长的计算时间，随着现代计算机运算能力及速度的提高，这个限制基本消除。

在组织分布试验数据有限的情况下，有条件地调整模型的复杂程度将不同组织集中到一起，构建较少腔室数目的模型，即“top － down”方式，原则上应保留人体整体系统的特征数据如心输出量、体重等，且依据药物PK 的特点对组合的组织选择有一定的标准，而保证药物的体内的质量平衡。

1.2 新药研发中的应用

最早的PBPK 概念起始于1937 年Teorell 的工作，用药物多室模型综合药物特点与生物/生理因素来模拟其体内PK 过程，早期主要用于预测麻醉药及环境污染物体内不同部位的暴露水平，解决麻醉药剂量选择相关问题及环境污染物的危险性评价，PBPK与药效学( PD) 模型结合可以用来预测评估不同种属、人群及疾病状态下药物的时间、浓度与效应关系。调查显示，68%的企业在所有的治疗领域尤其是研发初期阶段用PK/PD 分析，86% 的企业显示会采用系统药理学模型分析。

PBPK 模型及模拟的发展得益于几个因素:

第一，研发新药的成本日益增加是主要的驱动因素;

第二，专业软件的可及性: 可用于PBPK 模型模拟的软件分为高水平计算软件( MATLAB and Simulink product families、Berkeley Madonna 及MLAB 等) 及生物数学模型软件( acslX、NONMEM、WinNonlin /ADAPT 5) 及PBPK 专用软件( Simcyp Simulator、GastroPlus、PK － Sim 及Cloe Predict 等) 。前两种需要使用者具备专业知识及技能构建模型及输入药物相关的信息才能用来模拟; 专业PBPK 软件有人体生理学及病理学( 系统参数) 数据库，预先设置的PBPK 工作框架包含与吸收分布相关的器官血流量、组织组成参数及药物专属性参数的输入及不同输出的界面，这些特性有助于不是模拟工作背景的药理学家经过训练也可以利用PBPK 模拟这个工具处理药物研发及监管相关问题;

第三，体外研究系统的发展: 体外系统对体内吸收、分布、代谢及排泄( ADME) 过程的预测准确性的提高，尤其是预测组织器官酶及转运体功能等能力增强更扩大了其应用范围。体外数据作为模型输入参数，为体外－体内外推( in vitro － in vivo extrapolation，IVIVE) 起了关键性的作用，使关键性IVIVE 的评价－动物体内的验证成为可能，而PBPK － based IVIVE 的应用使人体内定量PK 预测成为可能;

第四，模型系统理解的深入: 基于几十年来积累的体内液体动力学( 如胃酸及胆汁的分泌，血流及尿流等) 、组织的大小及组成、药物受体及药物代谢酶、不同器官及组织的膜转运体的丰度和分布等方面的知识的积累，对PBPK 模型系统的理解越来越清晰。

模型的结构及复杂程度随着不同PBPK 应用及药物研发阶段也在不断地学习－验证－应用过程中发展。最常见的PBPK 模型描述组织为一个单个的、分布均匀的、血灌流速度控制的室，能合理地描述小分子亲脂性化合物PK 特点并用于外推; 对口服吸收的药物，PK 过程也变得更为复杂，在胃肠道持续变化的环境下，药物溶出、肠渗透及某些药物代谢等同时发生的过程均需综合进模型中; 其他途径给药如经皮、肺等模型及代表特定靶组织如脑、肿瘤等模型的发展也取得了较大的进展。药物肝摄取及清除预测模型中，假设被动分布过程为主的简单均匀分布的肝清除模型仍然最广泛应用，扩展到在代谢基础上加入特异性肝摄取及外排转运体的模型。

PBPK 在临床药理学的一个重要的作用就是找出个体化的剂量优化策略，需结合药物本身特点［ADME、PK、PD 及作用机制( MOA)等］，评价在内在因素( 器官功能异常、年龄、遗传特点等) 和外在因素( 吸烟、饮酒、环境因素、医学实践、药物－药物相互作用) 存在的情况下对药物暴露水平－反应的关系的影响，将器官细化为组织再到细胞间隙及细胞水平，结合药物ADME 过程及作用机理，研究药物靶组织的暴露水平与作用的时间及强度变化的关系，从而研究上述内在及外在因素对ADME 的影响，选择优化的给药模式。

监管部门应用状况

PBPK 模型在业界应用向前迈进的关键一步是将模拟分析结果成功用于支持新药注册申报。2014 年在美国及英国专门召开了PBPK 研讨会，业界代表及监管部门包括美国FDA、欧洲的EMA 及日本厚生劳动省( MHLW) 均参会，在PBPK 诸多方面达成了共识，为2016 年EMA 及FDA 发布PBPK 指导原则草案打下了扎实的基础。

2.1 FDA 应用情况

在过去10 年中，PBPK 模型应用对美国FDA 法规科学和决策产生了有意义的影响，美国FDA 已经确认通过模型模拟进行临床评价作为主要优先创新领域且已经用此策略解决药物研发、法规及治疗中的问题。

据检索到的文献显示，包含PBPK 元素的注册申请数目逐年增加，2008 年至2014 年，136 个注册申请用到了PBPK，其中药物相互作用( DDI) 61%、儿童用药17%、DDI + 其它因素7%、吸收相关问题5%、其它4%、肝损伤3%、首次人体试验1%、药物遗传学1%。将近80%的PBPK 研究应用于DDI 及儿童临床研究。

DDI 为领先应用体内外关联PBPK 模型( IVIVE － linked PBPK models) 的领域之一，2016 年FDA 及EMA 发布的有关DDI 指导原则草案中均明确了模型模拟在DDI 研究中的角色。

2.2 EMA 应用情况

欧洲业界、学术界及监管部门的研讨会活动结果多以报告形式公开。EMA 及英国药品及健康

产品管理局( MHＲA) 2016 年发表的文章中，总结了截止到2015 年底提交到EMA 的案例中PBPK 模型及模拟在监管决策过程中的作用。提交到EMA 的PBPK应用案例从2004 年1 例到2015 年21 例，共114例，随时间有逐年增加的趋势，内在因素的研究( PK参数、器官损伤、多态性等) 30 例，DDI 研究76 例，处方研究8 例。在某些案例中，可能影响EMA 的决策过程或直接导致其信息反映在产品说明书( 标签) 中。

据在各种公开的评价报告中( 公开评价报告、上市许可、上市申请、撤市评价报告等) PBPK 信息的参考或引用的结果评价其在监管过程中的作用，认为针对公开的监管信息，PBPK 模型及模拟在决策中的作用被低估。

总体来讲，对DDI 的研究设计及作用程度的评估，FDA、EMA 及MHLW 均推荐PBPK 模型模拟的方式，EMA 推荐PBPK 模拟可指导肝损伤情况下剂量及研究时间的设计，FDA 药物科学及临床药理咨询委员会投票支持PBPK 的应用扩展到儿童药物研发领域。

监管部门关注问题

随着业界提交到监管部门注册提交中采用PBPK模型模拟的案例的增多，监管部门开始与该领域的科学家们讨论PBPK 模型的最佳应用模式。2014 年，FDA 及EMA 均召开了研讨会，讨论目前PBPK 应用的范围及相关的局限性，为达到最佳应用效果就模型的鉴定、质量控制及报告的内容而达成共识，研讨会结果及各界从不同的角度均发表了一系列报告及文章，对监管决策最重要的影响是PBPK 预测的信息出现在说明书中，用于代替进行临床研究获得的信息，或者标签上增加某些以往无任何特定信息的情。

3.1 模型验证

PBPK 模型质量决定了模拟结果的可靠程度，PBPK模型的验证效果与其预测结果对监管决策的影响直接相关，EMA 指导原则草案中明确了PBPK 模型验证中的关键因素、具体评价指标及依据。

模拟结果对决策影响的程度可分为高、中、低水平，影响程度越高，PBPK 平台的鉴定要求应越高，因为预测的结果及相关的法规决策直接关联到患者用药的风险，不合理的模型预测或假设可能导致不合理甚至错误的监管决定。

模拟结果的影响可依据PBPK 模拟的结果在一定的情况下证据权重的大小( 比如支持某项决定还有多少其他的数据) 、治疗背景、及得出的推荐用法用量( 标签) 综合判断，对监管水平的影响在模型提交时应加以讨论及判断。

EMA 指导原则中列举了PBPK 模型模拟结果对监管决策不同影响程度的情况: ①高水平监管影响: 所有影响药品说明书信息( SmPC) 的模拟被认为是重要影响，包括但不局限于: PBPK 的应用代替临床数据( 如豁免研究，DDI 研究或模拟无任何研究的情况) ; 研究的药物遗传学亚群或儿童患者中为受影响的药物( Victim) 的评价; 对复杂的药物相互作用的情况如两种抑制药的联合作用下的模拟及评价; 已有的DDI 研究设计变化，如用其它的几个剂量/剂量模式下的结果预测等; ②中等及低水平监管影响: PBPK 研究用于支持特定儿童群体中PK 研究的剂量选择为中等水平的影响，PK 研究前的剂量设计的优化为低影响水平。

对模拟儿科患者体内药物PK 的PBPK 模型的鉴定，应综合考虑对儿童药物研发及药物暴露水平变化对临床结果影响的程度，临床暴露水平数据有限而很大程度上依靠PBPK 模拟结果支持的儿童用药方案为高水平监管影响，而起始剂量的设计可考虑为中等水平的影响。

当PBPK 平台拟用于儿科研究计划( PIP) 中儿科患者剂量选择时，模型系统数据及儿科群体身体大小、成熟度及其他潜在的影响模型预测的指标需要被特别的判断、明确及讨论，鉴定标准需考察对相似PK 特征的药物( 如相同的代谢酶所致的主要清除途径) 的药代动力学结果预测的准确性。

3.2 模型预测效果

美国FDA 于2014 年举办的“PBPK 在新药研发及监管作用”研讨会上，来自企业、学术界及监管部门的代表进行了讨论，就相关议题发表了总结报告，就PBPK 在不同方面的应用、预测效果及提交到监管部门的报告信息进行了汇总( 表1) ，对于DDI 研究中，药物为酶的底物［特别是细胞色素P450 3A 酶( CYP3A) 及CYP2D6 底物) ］时，底物/抑制药模型预测效果较好，因CYP 酶抑制所致的药物相互作用，阴性结果较好判定，阳性结果需要需提供较多的证据;对CYP 酶诱导、非CYP 酶介导、转运体介导相互作用还需更多的研究数据支持; 儿童群体研究中小于2岁，必须考虑生长发育因素的影响，异速增长按比例外推方式在2 岁以上儿童是合理的; 妊娠、种族/民族、老年、肥胖、疾病状态、食物、组方及PH 值效应、组织浓度的研究经验有限; 生物大分子的预测经验有限。

3.3 说明书信息

PBPK 模型模拟结果对监管部门最重要的影响表现为药物说明书中相关信息的出现，这些模拟的结果或者代替临床研究，或反映某些以往在说明书中未提及的情形( 表2) ，说明书中相关的内容多为药物相互作用的信息，比如Imbruvica ( ibrutinib，伊布替尼) ，2013 年11 月FDA 批准上市，其与强CYP3A 抑制药酮康唑( ketoconazole) 及CYP3A 诱导剂利福平( rifampin)在健康志愿者的相互作用信息在说明书中有详细的描述，与中等水平抑制药及诱导剂的相互作用信息基于PBPK 模拟的结果，基于与CYP3 影响物的模拟信息，得出了在抑制药及诱导剂存在的条件下ibrutinib 的推荐剂量。

其它也包括涉及药物PK 研究机理性的信息，如西美普利说明书中注明了体外数据及PBPK 模拟提示人体肝摄取由OATP1B1 /3 介导; 普纳替尼说明书中注明，其在人体主要是经CYP3A 氧化代谢，暴露水平的变化与机理性的模型模拟的结果相符。

讨论

目前，不同国家对PBPK 模型及模拟的理解及接受的程度还存在明显差别，我国新药注册申报资料中PBPK 模拟信息日益增加，主要包括临床研究( IND)申请中初始剂量的评估，儿童患者剂量设计等。

我国2014 年发布的“儿科群体药代动力学研究技术指导原则”中明确提出鼓励采用PBPK 模型支持儿科群体中临床研究的剂量选择。

2017 年发布的人用药品注册技术要求国际协调会( ICH) E11 的延伸部分ICHE11A( 儿科数据外推) 的概念性文件中指出，E11( Ｒ1) 鼓励申办方就模拟外推的方式加强与监管机构的沟通，也计划制定更详细的儿科数据外推指导原则( ICH E11A) 指导儿童群体临床研究直至产品上市。

在药物研发的不同阶段，可基于非临床及已有临床数据，采用PBPK 或PBPK － PD 模型预测健康人及患者体内PK/PD 特征，从初始阶段集中在DDI 研究，应用范围逐渐扩展到药物处方/吸收模型、年龄及种族或民族相关的变化及不同病理生理条件下( 肝肾损伤) 等，目前主要的挑战为可靠的系统性数据仍需不断积累，包括非－ CYP 酶及转运体在不同组织的含量/分布及活性、吸收相关的数据及年龄/疾病的影响等。

在系统性数据积累有限的情况下，仅采用PBPK模型结果进行决策，或将PBPK 模型结果赋予很高权重尤其是在建立药物安全有效性相关的PBPK 模型时，对监管部门具有很大的挑战性，需申办方及监管部门进行有效的沟通，以期使模型的预测更加合理，在学习－验证过程中随着相关数据的完善能科学合理的指导临床研究。

免责声明

本文内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创，如转载，请注明来源。

文章版权归原作者所有，如涉及作品内容、版权或其他问题，请联系我们进行删除。

说明

来源：中国临床药理学杂志第34 卷第19 期2018 年10 月( 总第273 期)