ALG-125755在小鼠肝脏药效学持久性与总siRNA和RISC结合siRNA相关
2023年欧洲肝脏年会上（EASL2023），美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）研究人员介绍了另一项与小干扰RNA（siRNA）ALG-125755药物开发最新进展，即ALG-125755（一种GalNAc结合的siRNA）在小鼠肝脏中的药效学持久性与总siRNA和RNA诱导复合物（RISC）结合siRNA的相关性。
本研究来源Aligos公司，EASL2023
研究人员介绍，实现功能性治愈慢性乙型肝炎需要乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的持续消失。靶向小干扰RNAs（siRNAs）最近已在临床上证明可显著降低HBsAg。ALG-125755是一种新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的siRNA，目前正处于临床开发阶段。
本研究展示了其作用机制，并在腺相关病毒（AAV）-HBV小鼠疗效模型中，将其与小鼠肝脏中的总siRNA和RNA诱导沉默复合物（RISC）结合的siRNA的持久药效学相关联。
为了证实ALG-125755的作用机制，研究人员使用变性聚丙烯酰胺凝胶电泳技术对反义链（AS）ALG-125736诱导的目标S区HBVRNA序列的argonaute-2（AGO-2）降解进行了定性测量。在此前报道的腺相关病毒(AAV)-HBV小鼠疗效研究中，对采集的肝脏中进行了总siRNA和RISC结合siRNA定量，单次给药10 毫克/千克或每隔一周(Q2W)或每四周(Q4W) 5毫克/千克重复给药长达70天，血清HBsAg均有显著而持久下降。
采用液相色谱-高分辨精确质量法分析单剂量组和重复剂量组的肝脏样本（给药前14、28、70天，给药后98和168天）以检测总siRNA，用免疫沉淀/反转录-定量聚合酶链反应法检测RISC结合的siRNA。
与HBV RNA序列S区高度互补的ALG-125736，可诱导AGO-2从HBV的S区裂解目标RNA序列。在AAV-HBV小鼠体内和体外均证实了ALG-125755与AGO-2蛋白的结合。在AAV-HBV小鼠体内单次给药后，RISC结合siRNA的半衰期（23.5天）是肝脏总siRNA半衰期（11.7天）的两倍。
重复Q2W给药后，RISC结合siRNA的动力学与总siRNA相似。重复给药后，RISC结合的siRNA浓度可保持稳定。RISC结合的siRNA可在重复给药（Q2W方案）的最后研究第168天和单次给药后的第98天均可定量。HBsAg下降的持久性与总的siRNA和RISC结合的siRNA一致。
该研究结果表明，在体外和体内模型中均证实ALG-125755与AGO-2的结合，ALG-125755的作用机制与siRNA的作用机制一致。在小鼠肝脏中，HBsAg降低的药效学反应和持久性与总siRNA和RISC结合的siRNA相关。RISC结合siRNA的半衰期较长，这表明在人体给药频率可少于每月一次的给药频率。
小番健康结语：这项研究重在说明，在AAV-HBV小鼠模型中，ALG-125755被证实与argonaute-2 (AGO-2)结合，也证实了ALG-125755作用机制和小干扰RNA的作用机制是一致的。HBsAg降低和持久性的药效学反应与小鼠肝脏中siRNA总量和RNA诱导复合物(RISC)结合的siRNA相关。本研究是由Aligos公司Kusum Gupta教授在本届大会上报告的。
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