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《自然·免疫学》：PD

花匠小妙招
2025-06-27 11:40

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*仅供医学专业人士阅读参考

自1992年首次被发现以来，我们认识PD-1已经有33个年头了。

然而，科学家对PD-1的认知还在不断刷新。

例如，大约一年前，郑大一附院团队发现PD-1信号通路会导致T细胞铁死亡[1]；2023年底，武汉大学团队发现，PD-1信号激活会导致肿瘤浸润CD8阳性T细胞不响应IL-2等细胞因子[2]。

近日，由英国纽卡斯尔大学Shoba Amarnath领衔的研究团队，在著名期刊《自然·免疫学》上发表一篇重要研究论文，再次刷新了我们对PD-1功能的认知。

这项研究发现，PD-1竟然会抑制调节性T细胞的抑制功能，如果调节性T细胞的PD-1缺失，就会增强其免疫抑制功能[3]。也就是说，PD-1有个新功能，就是压制调节性T细胞的免疫抑制能力。

看到这个研究结果，大家想到了什么？是对PD-1抑制剂耐药？还是PD-1抑制剂治疗之后超进展？是的，这个发现在一定程度上就回答了上述问题。好消息是，他们也搞清楚了背后的分子机制，发现阻断CD30信号通路，就有望破解上述困局。

PD-1/L1抑制剂已经在多种癌症治疗中取得成功，然而从治疗中获益的患者仍属少数，很多患者对治疗没有反应，还有部分患者在接受治疗之后会出现超进展现象。

科学家一直在寻找背后的原因，有些科学家将同样表达PD-1的调节性T细胞作为研究对象。早在2019年，日本国立癌症中心的研究人员就发现，在接受PD-1抑制剂治疗之后，发生超进展的癌症患者肿瘤组织中PD-1阳性的调节性T细胞数量增加了；而且它们的增殖能力和免疫抑制活性似乎也增强了[4]。

遗憾的是，这个研究并没有搞清楚背后的分子机制。实际上，PD-1的存在对调节性T细胞功能究竟有哪些作用，学界一直没有统一的认知。为了搞清楚PD-1对调节性T细胞功能的影响，Amarnath团队基于多种小鼠模型，发现调节性T细胞共抑制受体CD30的表达被PD-1抑制；然而，即使敲除PD-1的编码基因，调节性T细胞的增殖或凋亡几乎不受影响。

值得注意的是，PD-1编码基因缺失的调节性T细胞，显示出更强大的免疫抑制能力和促进肿瘤生长的能力。考虑到PD-1与共抑制受体CD30之间的负调控作用，研究人员发现，阻断CD30/CD30L信号通路，就可以抑制PD-1编码基因缺失小鼠模型肿瘤的生长。如此看来，在PD-1缺失的情况下，CD30/CD30L信号通路就是影响调节性T细胞功能的关键。

后续机制分析发现，PD-1可抑制调节性T细胞中STAT5的磷酸化，进而阻止CD30的表达。一旦PD-1缺失，共抑制受体CD30的表达水平就会升高，调节性T细胞的抑制功能就会增强。

在研究的最后，Amarnath团队分析了黑色素瘤患者的样本，发现确实是PD-1缺失促进了调节T细胞共抑制受体CD30的表达。

总的来说，Amarnath团队这项研究成果表明，免疫检查点PD-1通过负调控CD30的表达，来影响调节性T细胞的免疫抑制功能。不难看出，靶向CD30信号通路，有望破除部分患者对PD-1抑制剂的耐药。

参考文献：

[1].Ping Y, Shan J, Qin H, et al. PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis. Immunity. 2024;57(9):2122-2139.e9. doi:10.1016/j.immuni.2024.08.003

[2].Liu R, Zeng LW, Li HF, et al. PD-1 signaling negatively regulates the common cytokine receptor γ chain via MARCH5-mediated ubiquitination and degradation to suppress anti-tumor immunity. Cell Res. 2023;33(12):923-939. doi:10.1038/s41422-023-00890-4

[3].Lim JX, McTaggart T, Jung SK, et al. PD-1 receptor deficiency enhances CD30+ Treg cell function in melanoma. Nat Immunol. Published online June 2, 2025. doi:10.1038/s41590-025-02172-0

[4].Kamada T, Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(20):9999-10008. doi:10.1073/pnas.1822001116

本文作者丨BioTalker

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