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“滑胎药”也抗衰？《Nature》子刊：毒花夹竹桃高效直击衰老细胞

花匠小妙招
2024-09-29 03:37

北冥有花，曰夹竹桃。食之，轻则上吐下泻，重则往生轮回，是不折不扣的毒花。如今其“子”夹竹桃苷却一改常态，手握抗衰奇效粉墨登场，一副要当抗衰药新星的样子。

“毒药”夹竹桃苷的抗衰效果可是有《Nature》子刊背书！来自英国爱丁堡大学的团队利用AI技术从4000多种药物中筛选Senolytics抗衰药，最后确定杠柳毒苷、银杏黄素、夹竹桃苷三个潜力选手，其中夹竹桃苷的抗衰表现最佳[1]。

Part 1 毒药也有新生命，低剂量锁定衰老细胞，靶向抗衰

大家可能对于夹竹桃苷（Oleandrin）并不是特别了解，容派派为大家做一个简单介绍。

夹竹桃苷提取自“毒花”夹竹桃，没错，就是甄嬛传中著名的胎儿杀手，也是路边常见的行道树。

夹竹桃中的毒性大部分都来自于夹竹桃苷。目前，药物夹竹桃苷主要作为强心苷类药物使用，用于治疗充血性心力衰竭、癫痫、哮喘等疾病。

同时，夹竹桃苷治疗剂量与产生不良反应的剂量之间的区别很小，很容易引起毒性反应，诱发心律失常、神经系统紊乱等症状，甚至死亡[2]。

然而，这一次的抗衰药研究让研究人员对于夹竹桃苷有了新的认识。

图注：美丽的夹竹桃

01 低剂量清除各种衰老细胞

在同期的三种药物中，夹竹桃苷的抗衰效果最好。在IMR90细胞的衰老模型中，夹竹桃苷以14nM的低剂量就可以清除50%的衰老细胞，而杠柳毒苷需要24nM，银杏黄素需要2600nM。

在14nM这个对衰老细胞有半数杀伤效果的浓度下，夹竹桃苷对正常细胞不会有损害，一直到85nM夹竹桃苷才拥有杀伤一半正常细胞的能力。

当研究人员把剂量降低到10nM时，夹竹桃苷清除衰老细胞的能力依旧出色。结果显示，衰老细胞模型中的细胞含量在使用夹竹桃苷后显著下降，在仅仅10nM的低浓度下，夹竹桃苷就能表现出强劲的抗衰效果。

图注：使用夹竹桃苷（蓝）清除细胞，左为正常细胞，右为衰老细胞

在10nM这样的低剂量下拥有如此强大的衰老细胞清除能力，对于夹竹桃苷来说十分重要。也许在后续的研究中，可以把药物的抗衰剂量和毒性剂量做一个明显的区分。

此外，夹竹桃苷的抗衰老功效可不仅限于一种衰老细胞。研究团队先后使用了IMR90细胞、A594肺癌上皮细胞两类不同的衰老细胞进行实验。

在这两种衰老模型中，对比哇巴因和杠柳毒苷，夹竹桃苷是唯一一个在10nM的低剂量下就能成功清除两种衰老细胞的药物。

这说明夹竹桃苷清除衰老细胞的能力很强，可以清除不同的衰老细胞，效果优于同为强心苷的senolytics药物哇巴因和杠柳毒苷。

02 精准凋亡衰老细胞

在之前的实验中就有提到，在抗衰剂量下使用夹竹桃苷处理细胞，并不会影响正常细胞的活性。为了进一步证明这一观点，研究人员对正常细胞使用了夹竹桃苷，然后测量细胞的增殖能力。

研究发现，10nM的夹竹桃苷不会使正常的细胞增殖发生改变。也就是说，夹竹桃苷不仅不会对正常细胞产生毒性，而且也不会影响正常细胞的功能，细胞们该干什么干什么。

夹竹桃苷对于正常细胞的无害功能与它清除衰老细胞的特性有关，夹竹桃苷清除衰老细胞的方式以启动细胞凋亡为主，从源头处死衰老细胞。

在研究过程中，团队发现用夹竹桃苷处理的衰老细胞表现出Caspase-3/7活性明显增加。Caspase-3/7是一类与细胞凋亡过程密切相关的酶。

当细胞处于凋亡状态时，Caspase-3/7活性就会增加，从而促使细胞发生程序性死亡。对于清除衰老和异常细胞来说，细胞凋亡是一个非常重要的机制。

图注：Caspase-3/7活性对比，第二列为夹竹桃苷

这一发现也提示了夹竹桃苷在清除衰老细胞方面的强大功能，精准杀死衰老细胞。

Part 2 毒物抗衰，不止清除衰老细胞

除了清除衰老细胞这一Senolytics抗衰药必备的技能外，夹竹桃苷还有其他奇招，可以逆转衰老给身体带来的不良影响。

01 逆转代谢异常

研究人员发现，在衰老过程中，细胞内会出现钾离子浓度增加的现象，这种增加可能会导致细胞功能失调，从而引发细胞代谢异常。

在研究团队对不同的衰老细胞进行处理时，他们发现夹竹桃苷显著降低了细胞内的钾离子浓度，而之前发现的强心苷类Senolytics哇巴因没有表现出相同的效果。

图注：夹竹桃苷（第三列）使各类衰老细胞中钾离子染色减少

这一结果意味着，夹竹桃苷可能可以干预细胞的代谢功能，对抗衰老细胞的异常特征，从而减轻细胞衰老带来的不良反应。

这也是夹竹桃苷对于之前的Senolytics抗衰药的一大进步。

02 减轻炎症负担

炎症作为衰老的一大特点，一直困扰着抗衰人士。此次研究发现，夹竹桃苷可以减轻衰老的炎症负担，降低促炎信号。

在经过10nM的夹竹桃苷治疗3天后，存活的衰老细胞中的衰老标记物p16和p21的mRNA表达减少。蛋白质p16和p21与炎症反应密切相关，降低p16和p21就能从一定程度上降低炎症。

图注：夹竹桃苷（蓝）对比对照组炎性标志物减少

此外，细胞中的促炎细胞因子IL1α、IL1β和IL8的mRNA表达也减少。这些发现表明，夹竹桃苷治疗能够减轻衰老负担并降低促炎信号的发出。

Part 3 自身条件好，临床转化有盼头

现在我们已经拥有了新抗衰药候选人——夹竹桃苷，下一步就是临床转化，希望它很快能作为抗衰药进入市场。出人意料的是，“毒药”夹竹桃苷的临床转化前景很好。

首先，夹竹桃苷的分子量较低，为576.7 g/mol。药物的分子量大小一般和复杂性相关，较小的分子量有助于药物在体内的吸收、分布和代谢，从而提高药物的生物利用度和药效。同时，还可以降低药物的制备成本，并有助于渗透细胞和组织，以实现更好的药物作用[3]。

其次，夹竹桃苷的cLogP值为2.4，比较有利于药物作用。一般来说，cLogP值需要在5以内的物质才能成为口服药[4]，因为这样的药物在脂质体和生物膜中的渗透性较好，能更容易进入细胞和组织。

这也说明了夹竹桃苷能够有效地和抗衰靶点，也就是衰老细胞相互作用，并有较高的药效和治疗效果。

图注：夹竹桃苷化学结构和基本信息

此外，夹竹桃苷虽然有毒，但是它的分子结构简单，为一个单糖和一个简单的中心类固醇系统，这样的分子结构和那么没有心脏毒性的药物结构很接近。这也暗示，在未来作为抗衰药研究的过程当中，可能可以开发出无毒的夹竹桃苷。

总得来说，夹竹桃苷作为已经在临床使用的强心苷类药物，已经有用于治疗心力衰竭等疾病的经验。虽然因为自身的毒性深受限制，但是我们对于它在体内吸收、分布、代谢以及毒理学方面已经有了一定了解，这对于其后续作为抗衰药的开发，也是建立了一个很好的基础。

俗话说“是药三分毒”，那我们何不以毒攻毒，只要控制好药量，对于抗衰来说也不失为一个好办法。

这一次的夹竹桃苷也是给抗衰药研发提供了一个新的思路，作为一个低浓度就可以起效的衰老细胞清除药，如果能够解决心脏毒性，一定可以在未来大放异彩！

毒药和解药仅在一线之差，用好这把双刃剑，对于抗衰来说未尝不是一件好事。

——TIMEPIE——

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参考文献：

[1] Smer-Barreto, V., Quintanilla, A., Elliott, R.J.R. et al. Discovery of senolytics using machine learning. Nat Commun 14, 3445 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39120-1

[2] Zhai, J. X., Dong, X., Yan, F., Guo, H., & Yang, J. (2022). Oleandrin: A Systematic Review of its Natural Sources, Structural Properties, Detection Methods, Pharmacokinetics and Toxicology. Frontiers in Pharmacology, 13. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.822726

[3] Wang, L., Wang, N., Zhang, W. et al. Therapeutic peptides: current applications and future directions. Sig Transduct Target Ther 7, 48 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00904-4

[4] LogP—Making Sense of the Value - ACD/Labs. (2023, February 24). ACD/Labs. https://www.acdlabs.com/resource/logp-making-sense-of-the-value/