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述评 | 过敏原特异性免疫治疗——现状与未来

花匠小妙招
2025-07-07 16:25

【引用本文】许昱, 谷田. 过敏原特异性免疫治疗——现状与未来[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2023, 58(9): 841-846. DOI: 10.3760/cma.j.cn115330-20230418-00179

许昱谷田

武汉大学人民医院

耳鼻咽喉头颈外科中心鼻科及变态反应科

武汉大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科研究所

【摘要】变应性疾病的患病率和经济负担正在迅速增加，过敏原特异性免疫治疗（allergen‑specific immunotherapy，AIT）作为目前唯一可以改变变应性疾病自然病程的特异性疗法，已得到广泛研究和临床应用。然而，AIT在疗程、不良反应和依从性上仍存在诸多重要问题尚未解决。目前有关AIT的研究主要聚焦于进一步明确其作用机制及开发新型AIT，新的移动医疗技术也有助于优化患者管理、提高AIT疗效。本文对AIT的研究现状与未来发展进行论述。

变应性疾病包括变应性鼻炎（AR）、支气管哮喘、特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）、食物过敏和药物过敏等，近年来患病率呈持续上升趋势，其对生活质量的长期影响及对国民经济造成的负担使其成为重要的全球健康问题［1］。对症药物虽然可以有效缓解过敏症状，但疗效短暂，而过敏原特异性免疫治疗（allergen-specific immunotherapy，AIT）作为唯一的对因治疗方法，已得到广泛关注和认可。AIT的发展历程可追溯至1911年，Noon和Freeman首次在人类身上使用草花粉提取物治疗花粉症取得成功，开启了AIT的先河［2］。进入循证医学时代后，基于对AIT免疫调节机制的深入研究和大量临床数据，皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）两种主流免疫方法的疗效得到越来越多强有力的证据支撑。世界卫生组织（WHO）指南、变应性鼻炎及其对哮喘的影响（ARIA）指南等重要的全球性实践参考资料中，均建议将AIT列入气道变应性疾病的标准治疗程序［3, 4］。

AIT对变应性疾病具有疗效持续、能预防疾病进展等多种其他治疗方法无法比拟的优势［5, 6］，但治疗时间、不良反应风险、患者依从性等问题也制约着AIT的广泛应用［7］。随着近年来对AIT作用机制认识的不断深入，多种新型改良方式和佐剂的开发为传统AIT注入了新的活力，AIT治疗方案正在向安全、简便、精准、个体化的方向发展［8］，数字化和人工智能时代的到来也为变应性疾病的患者管理策略带来了更优的方案［9］。

一、AIT作用机制

AIT的疗效呈现剂量与时间依赖性，且疗效能持续多年。对AIT背后的免疫调节机制的认识是探寻用于指导AIT临床实践的生物标志物、研发更有效安全的AIT新方法的前提和基础。

探索AIT作用机制的科学之旅始于对AIT后抗原特异性免疫球蛋白（Ig）G抗体的检测。AIT可诱导抗原特异性IgG2、IgG4及IgA的产生，进而抑制过敏原-IgE复合物介导的肥大细胞、嗜碱粒细胞活化；研究者还发现，AIT可抑制Th2反应，从而减少IgE的产生。持续高剂量的过敏原刺激可通过白细胞介素（IL）-12、IL-27等促进免疫反应向抗原特异性Th1偏向［10］，而调节性T细胞（Treg细胞）和调节性B细胞（Breg细胞）功能的增强在AIT的免疫耐受诱导中具有重要作用。近年来，随着多种组学技术的飞速发展，更多新的细胞靶点和分子机制被发现［11］。新型淋巴细胞——2型固有淋巴细胞（ILC2）和滤泡辅助性T细胞（T follicular helper cells，TFH细胞）等在产生Th2细胞因子、诱导IgE分泌方面与Th2细胞同等重要［12, 13］，研究提示，SCIT注射可以抑制ILC2的季节性增加［14］、促进滤泡调节性T细胞（T follicular regulatory cells，TFR细胞）的产生，并恢复ILC2产生IL-10的能力［15, 16, 17］，这一过程与视黄醇代谢通路有关。有关AIT免疫耐受的机制在本期的1篇综述中有详细阐述［18］。此外，近期研究发现，AIT治疗可致表达T细胞耗竭标志物的CD4+T细胞比例大幅上升［19］。在治疗的维持阶段，T细胞耗竭的标志物程序性死亡受体1（programed death 1，PD-1）及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）在终末分化的Th2细胞中长期存在［20］，这可能是AIT疗效持久的原因之一。记忆诱导调节T细胞亚群（amTreg）对IL-4水平具有重要调控作用，一项为期5年的针对草花粉的SLIT研究发现，在SLIT的第2~3年以及停药后2年amTreg显著上升，并在停药2年后仍然保持较高水平，但需要持续2年的治疗时间才能实现［21］。另有研究发现，3年的SLIT对于特异性调节因子的表观遗传学变化的维持十分关键［22］，提示免疫细胞的表观遗传调控机制也在AIT长期疗效的维持中具有重要作用。免疫耐受长期维持的机制将是AIT研究的重要方向，有助于明确AIT长期疗效的生物标志物，并为AIT治疗方案的优化提供依据。

二、患者选择

鉴于AIT对过敏症状的缓解作用以及对疾病进展的预防作用，多个指南均将AIT列为AR的一线治疗方法。中国变应性鼻炎诊疗指南更是指出，对于确诊AR的患者，无须以药物治疗失败为前提，在疾病初期即可开展［23］。皮肤点刺试验（SPT）或血清特异性IgE（sIgE）的过敏原致敏证据是目前AIT患者选择的公认生物标志物，但变应性疾病是一种高度异质性的疾病，并非所有过敏原检测阳性的患者均能获得AIT理想的疗效。AIT需要较高的时间和经济成本，盲目扩大治疗人群不仅会增加无效治疗的成本，甚至可能为患者带来伤害。对过敏患者进行更精确的分类与分层，有助于锁定真正能从AIT中最大获益的人群，从而实现精准治疗，提高临床决策的诊疗效果，达到优化资源的目的。

实现AIT的精准治疗所面临的首要挑战是明确变应性疾病的内在型，并确定其相关联的临床特征和生物标志物。一些研究表明，sIgE/总IgE（tIgE）的比值是预测AIT反应的潜在生物标志物［24］，但其他更大规模的研究不能重复这些结果［25］；sIgG4是非常有前景的AIT疗效判断标志物，同一个体中sIgG4的增加与AIT的临床反应相关，但尚无法确定sIgG4的正常值范围［26］。总之，目前的临床实践尚未发现能够确切分辨AR类型、预测病情发展与AIT疗效的生物标志物，也没有标准的实验室指标可用于AIT治疗的启动、停止或定义治疗成功［27］。近年来，组学技术在筛选AIT生物标志物方面显示出巨大潜力。通过组学方法筛选得到的多种分子、细胞因子和特异性免疫细胞，如CD29、IgG4、ILC2等，已被证明在AIT治疗过程中发生显著改变［28, 29, 30］，通过临床研究进一步明确这些标志物在监测AIT疗效中的灵敏度和特异度，并开发可靠的常规检测方法，将是未来研究的重点。

精确诊断与个体过敏症状密切相关的过敏原，而非与临床表现无关的致敏，也是正确选择患者、提高AIT成功率的一个重要前提。SPT阳性反应或存在血清sIgE并不一定意味着该种过敏原与症状相关［4］，鼻激发试验可直接将鼻部症状与过敏原刺激相关联［23］，而过敏原组分解析诊断（component-resolved diagnostics，CRD）则有助于鉴别多重过敏与交叉过敏，从而避免不必要的脱敏。研究发现，不同的分子致敏谱对AIT具有不同的免疫反应，如尘螨不同过敏原组分致敏的患者对屋尘螨提取物的AIT效果存在差异［31］。因此为了使AIT的疗效最大化，AIT疫苗应在分子水平上与患者的IgE致敏模式一致。CRD有助于确定患者主要和次要过敏原的敏感性模式，从而更好地将致敏与治疗相匹配，在AIT的患者精准选择上具有重要价值，当然目前还需要进行更多的研究以进一步确定其临床意义。此外，严重不良反应发生风险是启动AIT之前需要评估的另一重要问题，通过CRD获取的患者致敏谱还有助于判断疾病严重程度、预测哮喘等不良反应的发生风险，从而可将AIT的患者进一步分层［32］，对有治疗风险的患者进行预警，并采用适当措施进行预防［33］，提升AIT的安全性。

三、治疗方案

（一）给药途径

SCIT为经典的AIT方法，SLIT也已有30年的历史。与SCIT相比，SLIT具有给药方便、严重不良反应发生率较低等优点［34］。但两种方法疗程均较长，且均无法完全避免不良反应的发生，限制了AIT的广泛应用。为了使AIT更有效、安全、方便，近年来研究者在替代给药途径方面进行了诸多探索。鼻内给药是有效的，但实践中可能会受到药物清除速度快和局部不良反应，如鼻塞、流涕、打喷嚏的限制［7］。口服给药在幼儿和儿童食物过敏中显示出良好疗效［35］。皮内免疫治疗（intradermal immunotherapy，IDIT）和表皮免疫治疗（epicutaneous immunotherapy，EPIT）也是通过皮肤给予过敏原的两种重要途径。IDIT已被证明对草花粉致敏的鼻结膜炎患者具有持续长达2年的疗效［36］。EPIT以贴片或其他形式实施，无论在安全性还是依从性方面均表现出色，近期研究显示花生过敏患者每日贴片治疗超过1年可诱导持续耐受反应［37］。也有研究者尝试采用微针吸附过敏原进行透皮免疫治疗，取得良好疗效［38］。淋巴结内免疫治疗（intra-lymphatic immunotherapy，ILIT）是在超声引导下直接将过敏原提取物注射到浅表淋巴结中，这种方法可以显著提高免疫效率，使注射次数减少至3次并大幅缩减注射剂量，在多项临床研究中均显示出良好的疗效与较少的不良反应［39］。本期刊登了国内一项为期3年的前瞻性研究［40］，结果显示ILIT 1年的疗效与SCIT相当，但3年的疗效不如SCIT；脱落率方面ILIT仅为4%，显著低于SCIT。近期发表的一篇治疗后5年的随访研究表明，ILIT可以持续诱导长达5年的症状控制，同时伴有sIgG4的增加及嗜碱粒细胞的激活［41］。尽管替代给药途径在作用机制、注射间隔、注射剂量、临床疗效等方面还有待更多的临床实践论证，但其临床应用的便捷性极具吸引力，值得进一步研究和尝试。

（二）给药方案

AIT给药方案多分为剂量累加阶段和剂量维持阶段，国内外指南推荐的总疗程均需达到3年［23，42, 43］。SCIT常规方案的累加阶段长达3~6个月，期间每周注射增加剂量的过敏原提取物，达到维持剂量后继续每月注射。加速免疫治疗（accelerated schedules of allergen immunotherapy，ASAI）注射方案包括集群AIT、冲击AIT以及超冲AIT，可使患者在较短时间内达到维持剂量，减少医疗成本，同时提高依从性。与传统的常规注射方案相比，ASAI方案能更快地改善过敏症状，如果方案得当，发生严重全身反应的风险与常规注射无显著差异，然而，危及生命的反应仍会发生［44］，重要的是排除高危人群，如哮喘控制不佳或服用β受体阻滞剂的患者。注射前用药可降低集群和冲击AIT方案中全身过敏反应的发生率。近年来生物制剂的问世及与AIT的联合提高了AIT的安全性，使得ASAI得到了更多应用［45］。

在剂量方面，AIT通常从低剂量开始，逐渐达到推荐的维持剂量。高剂量能带来更好的疗效，但可能存在严重不良反应的风险［46］，应在AIT有效性和耐受性之间建立最佳平衡。新的治疗剂量和方案也正在探索，可以使用低剂量类过敏原配合适宜的佐剂剂量，以提高安全性并改善AIT疗效［47］。免疫系统的功能和反应性在不同患者间存在差异，并受到生活方式、环境因素等多方面的影响［48］，针对不同患者应采用个体化的治疗剂量，以获得最佳的治疗效果和稳定的疾病控制。更多的评估和验证试验将为AIT剂量如何适应个体化实践提供重要依据。未来应进一步探究影响AIT反应的因素，同时开发相应工具，及时获取患者实时信息以指导个体化剂量选择，确保患者最佳受益。

四、新型过敏原疫苗

过敏原疫苗的质量是决定AIT成功与否的关键，理想的过敏原疫苗应含量稳定、特异性强、纯度高，从而诱导安全、强大和持久的免疫反应。传统的过敏原疫苗为过敏原的天然提取物，经过严格的生产流程、质量控制而成为标准化的疫苗产品。但受提取工艺的影响，其稳定性和纯度难以充分保障，一定程度上影响了其疗效和安全性。随着生物技术的不断发展，疾病的诊断和治疗已进入分子时代，以此为基础的各种新型过敏原疫苗被研发，以进一步提高疫苗的安全性与免疫原性，从而达到更好的治疗效果。

新型疫苗主要聚焦于新型佐剂的应用、过敏原的结构改造和修饰等方面［49］。佐剂不仅具有先天免疫刺激功能，同时也能限制过敏原在全身的分布，防止不必要的过敏反应。正在开发的新型佐剂有脂质体、维生素D和Toll样受体激动剂等，通过纳米技术制成的纳米微粒更容易被抗原呈递细胞吸收［50］。过敏原的结构修饰是以过敏原氨基酸序列或基因序列为基础进行的人工修饰、改造，随着对过敏原诱导的免疫反应过程认识的不断深入，可精准确定过敏原分子中诱导不同免疫反应的蛋白结构或基因序列，从而通过基因工程技术人工改造过敏原结构，或选取天然过敏原的某些分子多肽片段合成过敏原寡聚物，使之发生希望出现的免疫反应，是极具吸引力的发展方向。这些基因工程疫苗均具有易于纯化、稳定性好、生产成本低等天然过敏原无法比拟的优势，其中最引人注目的仍然是重组过敏原或肽段过敏原［51］。重组过敏原含有天然过敏原的全部序列，通过对其表位进行改造以降低其IgE结合活性和/或增强其免疫效力，从而提高疫苗的安全性和疗效。T细胞表位肽段不含可引起IgE反应所需的构象结构；重组B细胞表位肽段疫苗可以诱导持续增加的特异性阻断IgG4，而不诱导任何形式的IgE，两种肽段疫苗均显示出良好的安全性［52］。近期成功研发的多肽疫苗，包含了特定的抗原片段，降低了免疫反应对非关键部位的应答引起的不良反应，可以使用更高剂量［53］，显著提高疗效和安全性。但新型疫苗大规模、高质量的临床证据仍然缺乏，尚需进一步的大规模研究和技术创新。

五、规范AIT治疗管理

尽管研究表明AIT相较于药物治疗更具成本效益［54］，但可因给药不便、疗程过长、患者依从性欠佳等因素影响其最终疗效。规范的AIT患者管理十分重要。接受SCIT的患者由于与治疗医生密切接触，能够获得适当的反馈和干预，比居家SLIT的患者更有可能坚持治疗［55］。在个性化医疗时代，患者的偏好在治疗决策和依从性中起着至关重要的作用［56］，规范的患者管理应建立在了解患者行为模式、优化健康教育措施、密切监测疾病进展并提供实时指导的基础上。

多种数字化医疗技术如短信、电话、自动语音应答系统、语音识别系统或云计算系统等都正应用于AR或过敏性哮喘的患者管理，而移动技术为慢病管理带来了新的变革［57］。多种应用程序被开发用于记录患者的症状以及过敏原信息，还可提供预防建议、治疗指导与监督。移动气道监测网（Mobile Airways Sentinel Network，MASK）是一款过敏日记形式的应用程序，用于收集过敏和哮喘患者的日常症状和治疗信息，并每周评估疾病对患者生活质量的影响，已在全球23个国家或地区运用［58］。中国的移动医疗APP及微信小程序近年来也得到快速发展［59, 60］，其主要作用集中在信息收集、复诊提醒和患者监测等方面，提高了AIT的治疗依从性和疗效。当然，数字化医疗技术在数据的安全性和患者隐私的保护性上需要特别关注。

未来，临床决策支持系统可以与移动技术平台相结合，在保证数据安全的情况下对患者进行分层管理，指导患者和医生共同选定合适的治疗方案，为继续或停止治疗提供决策依据，开展更多更高质量的健康教育，还可以有针对性地帮助患者自我护理，培养良好的健康管理习惯，实现过敏的长期控制。

六、总结与展望

AIT作为AR的唯一对因治疗方法，为变应性疾病的长期控制提供了有效手段。高质量的循证医学证据证实了其临床有效性，但长疗程以及相关生物标志物的缺乏仍然限制了其广泛应用。本期重点号针对AIT的作用机制、生物标志物、预防作用、适应证和禁忌证的变迁等重要方面的研究现状进行了详细的阐述，此外本期也刊载了有关AIT个性化剂量调整以及冲击免疫治疗、淋巴结注射免疫治疗等新型免疫方法的临床探索研究，总之，无论过去、现在还是将来，AIT一直是过敏性疾病最受关注和认可的治疗方法，未来随着对其作用机制的深入认识，以及新的给药途径与新型疫苗的进一步研发和临床验证，AIT将不断朝着更精准、有效、安全、简便的方向发展。而移动技术及人工智能的应用将极大地提高医患沟通及患者管理效率，在此基础上优化患者分层，为患者选择具有更高成本效益的治疗方案，更好地指导AIT的合理和个体化应用。

参考文献（略）

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