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Cell Metab：脂肪组织特异性表达FGF21可改善肥胖小鼠代谢健康

花匠小妙招
2025-07-16 01:42

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生命科学

Life science

随着全球老龄化加剧，65岁以上人群中有多达40%属于肥胖人群，加之衰老与代谢紊乱相互交织，极大增加慢性病的风险。因此，要想提升晚年生活质量，关键在于理解衰老与肥胖如何共同影响健康。近年来，一种由肝脏分泌的成纤维生长因子21（FGF21）因其在改善糖脂代谢的能力而备受关注。它不仅能改善2型糖尿病和非酒精性脂肪肝，还可能对衰老有益，也常被称为延寿激素。FGF21在适应性饥饿反应中起核心作用，敲除FGF21会抵消蛋白质限制饮食带来的长寿益处。但在现实生活中，由于高糖高脂饮食导致许多人面临营养过剩的境遇，因此需要研究FGF21在肥胖背景下的延寿作用。尽管多项研究已经提出了FGF21在协调代谢和衰老中发挥重要作用，但是对于其具体的作用机制仍不完全清楚。

2025年7月1日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Philipp E. Scherer在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism上发表了题为“FGF21 promotes longevity in diet-induced obesity through metabolic benefits independent of growth suppression”的研究论文，揭示了肥胖背景下FGF21在脂肪组织中增强代谢健康和延长寿命的作用机制。

除了肝脏外，FGF21还在胸腺、脂肪组织、肌肉和胰腺等部位产生，具有旁分泌和自分泌作用。为了研究FGF21在肥胖条件下的作用，作者仅在脂肪组织特异性表达FGF21，来研究脂肪组织分泌的FGF21对肥胖相关代谢紊乱、免疫炎症、脂质代谢和寿命的影响机制。通过构建脂肪组织特异表达FGF21小鼠模型（TG小鼠），在食物中添加doxycycline诱导表达，作者发现TG小鼠在高脂饮食时的寿命中位数为2.225年，而对照组仅为1.765年。TG小鼠在不影响食欲的情况下，体重始终得到有效控制，说明FGF21的特异性表达可能提高了能量代谢效率。

随后，作者详细分析了TG小鼠的能量代谢和热量消耗。他们首先分析了年轻小鼠（10周-6个月），结果表明与对照组小鼠相比，脂肪组织特异性表达FGF21的小鼠氧气消耗、二氧化碳产生、能量支出和活动水平均显著提高，并且由中枢神经系统介导的暗周期能量支出也高于对照组小鼠。其次，作者进一步分析了衰老小鼠（>1年）的能量消耗，发现衰老的TG小鼠活动量与能量支出恢复至与对照组相近的水平。这表明FGF21的延长寿命与控制体重作用并不依赖晚期能量消耗。为了揭示脂肪组织分泌的FGF21在延长寿命和调控代谢中的具体机制，作者分析了葡萄糖代谢和脂质代谢变化。研究发现，FGF21可以改善脂肪组织功能，提高胰岛素敏感性，与Adiponectin协同发挥作用。具体来说，FGF21可以诱导白色脂肪组织（WAT）的scWAT和eWAT中脂质代谢重塑，上调脂肪合成基因表达，抑制脂解能力，从而使得eWAT比例上升，引起脂肪重分布，促使脂肪组织功能优化，而非单纯的减少脂肪含量。慢性炎症是衰老和代谢疾病的关键驱动因素，且有文献表明FGF21具有抗炎作用。因此，作者接下来分析了脂肪组织分泌的FGF21在缓解炎症和调节免疫微环境中的作用。研究发现，衰老TG小鼠中的炎症指标明显下降，包括了Leptin含量和脾脏重量减少，蛋白质组学也显示eWAT中免疫反应通路显著下降。并且TG小鼠eWAT中的免疫微环境也得到改善，例如M2型巨噬细胞、T细胞（Treg和ILC2）数量增加，M1型巨噬细胞和B细胞数量减少。这表明FGF21可以维持衰老小鼠中脂肪组织免疫稳态，减轻衰老导致的慢性炎症。

研究论文内容示意图

神经酰胺介导的脂毒性是导致肥胖和衰老个体中炎症反应的一大诱因，由于FGF21可以减轻炎症反应，作者推测这可能是通过影响神经酰胺代谢来实现的。基于此，作者分析了TG小鼠中神经酰胺的代谢变化。研究发现，eWAT中多种神经酰胺水平显著下降，与此同时神经酰胺合成酶和底物水平也低于对照组，但FGF21对于scWAT的作用较弱，需要Adiponectin配合才能实现降低神经酰胺的作用。这些结果表明FGF21不仅影响代谢通路，还能直接降低脂毒性，FGF21通过清除神经酰胺来延缓衰老和肥胖小鼠中炎症反应。

文章的最后，作者研究了肝脏组织在TG小鼠中的变化，这是因为肝脏是代谢的中枢器官，脂肪组织的功能失调最终影响的是肝脏功能。研究发现，TG小鼠血清中的甘油三酯和胆固醇水平明显降低，高脂饮食介导的脂肪肝变性消失，肝脏损伤得到有效缓解。这些证据表明FGF21可以跨器官改善脂肪-肝脏代谢轴功能，说明脂肪组织表达的激素可以系统性调节其他器官的衰老，这对于开放靶向脂肪-肝脏通路的药物具有指导意义。总的来说，作者通过在脂肪组织中特异性表达FGF21，发现可以减轻局部炎症、清除毒脂并调节免疫，此外还可以降低系统性脂质与免疫应激负荷，从而达到保护肝脏功能与系统代谢的作用，最终抵御肥胖并延缓衰老。