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Fibrotic interstitial lung diseases

花匠小妙招
2025-10-24 02:31

间质性肺疾病(interstitial lung diseases，ILD)是一组由各种原因导致肺泡单位炎症和/或纤维化的异质性疾病。炎症和纤维化是ILD的共同病理特征，但是在不同的ILD类型和不同的发病阶段，其炎症和纤维化的程度和分布不一，比如特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是典型的持续进展的纤维化间质性肺疾病(fibrotic interstitial lung diseases，f-ILD)，早期即呈纤维化表现，而一些过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、结缔组织疾病相关间质性肺疾病等早期表现以炎症为主，随着疾病进展，出现纤维化并逐渐加重，发展为f-ILD。不可逆纤维化导致肺脏结构破坏和功能丧失，甚至呼吸衰竭死亡 [ 1 , 2 , 3 , 4 ]。f-ILD造成沉重的疾病和社会经济负担，已成为影响公共健康的重大问题。纤维化是影响疾病治疗反应和预后的重要因素，抗纤维化治疗可以延缓疾病进展，因此早期识别纤维化并进行有效干预对于延缓f-ILD进展、改善预后具有重要意义。目前对各类f-ILD自然病程、病理生理、疾病或纤维化演变及影响因素的认识尚不清晰，缺乏早期识别或预测纤维化发生与进展的方法及早期干预策略。

一、ILD的异质性

首先，ILD是由各种已知或未知原因所致。(1)已知原因的有各种职业或环境粉尘暴露所致的各种尘肺、过敏性肺炎、药物所致ILD、结缔组织疾病相关间质性肺疾病；(2)不明原因所致的ILD，即特发性间质性肺炎，包括IPF、NSIP、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎、吸烟相关性间质性肺疾病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、胸膜肺弹力纤维增生症及不能分类的特发性间质性肺炎；(3)肉芽肿性间质性肺疾病，如结节病等；(4)罕见ILD，如肺淋巴管平滑肌瘤病等 [ 1 ]。

其二，ILD的基本病理改变是炎症和纤维化，但炎症和纤维化的病理改变在其程度或分布上具有很强的异质性，呈现临床各种不同表型的间质性肺炎，如IPF呈现慢性进展性纤维化表现，5年生存率不到40% [ 5 ]。

其三，同一类型的ILD既可由已知原因引起，也可由未知原因引起，由于其触发原因不一样，病理表现和预后也呈一定的差异，如结缔组织疾病相关的普通型间质性肺炎患者的预后较IPF/普通型间质性肺炎患者的预后相对好一些 [ 6 ]。

其四，ILD具有不同临床表型，如IPF多呈隐匿起病，缓慢进展，伴急性加重，但一些则呈快速进展表型。NSIP可以呈富细胞型，对激素治疗反应好，也可以呈纤维化型，甚至进展纤维化表型，预后与IPF相似 [ 1 ]。

其五，不同的基因类型，如IPF表现为TOLLIP(rs3750920)TT亚型，对N-乙酰半胱氨酸有较好的治疗反应，生存预后好，即可以从乙酰半胱氨酸治疗中获益；TOLLIP CT型(rs3750920)或TOLLIP CC型(rs3750920)对N-乙酰半胱氨酸或无治疗反应或加重 [ 7 ]。

二、f-ILD的不可逆性

f-ILD的主要病理表现为肺泡、小叶间隔增厚，成纤维细胞增生，胶原沉积，肺泡扩张、支气管上皮化生，蜂窝状改变，肺结构破坏；高分辨率CT(high resolution computed tomography，HRCT)主要表现为网格伴蜂窝、牵拉支气管扩张，肺结构破坏，当上述病变累及大于10%，临床诊断为f-ILD [ 8 ]。f-ILD多不可逆，呈慢性进行性发展。IPF是典型的进行性发展的f-ILD，其他如纤维化NSIP、结缔组织疾病相关间质性肺疾病、具有自身免疫特征的间质性肺炎、纤维化过敏性肺炎、结节病、不能分类的特发性间质性肺炎、药物相关性间质性肺疾病等这样一些不同原因或不同类型的非IPF的间质性肺疾病，虽然在引发原因、影像、病理表现具有一定差异，但都可以表现为纤维化，并持续进展，肺功能持续恶化，具有高死亡风险，与IPF相似，呈进展f-ILD表型。

目前推荐的进展f-ILD的判断标准是经HRCT判断为f-ILD，尽管经过标准治疗，疾病仍进展，近24个月内变化符合下述任一项：(1)FVC下降≥10%；(2)5%≤FVC下降<10%，伴症状加重；(3)5%≤FVC下降<10%，伴HRCT纤维化加重；(4)5%≤FVC下降<10%，伴D LCO下降≥15%；(5)症状加重，伴HRCT纤维化加重 [ 8 ]。进展性f-ILD是许多f-ILD的共同表型，抗纤维化治疗可以延缓肺功能的下降。因此，如何从临床到分子定义纤维化及其进展对于适宜的人群开展早期抗纤维化治疗、改善疾病预后具有重要意义。

三、f-ILD的早期识别

(一)识别高危人群

ILD的危险因素包括遗传易感、老年、吸烟、环境暴露、病毒感染、胃食管反流、结缔组织疾病等 [ 9 ]。美国一项研究对105例散发和家族性IPF患者一级亲属进行HRCT、肺功能、基因、端粒长度检测，发现33例(31%)亲属有肺间质异常(interstitial lung abnormalities，ILAs)，19例(18%)诊断为ILD [ 10 ]。Vanderbilt FIP注册研究发现纤维化间质性肺炎家族中336名未受累一级亲属中，23%患者入组时有影像学ILAs，63%在5年后有影像学进展，1/4最后明确诊断为ILD [ 11 ]。另一研究显示家族性ILD患者的无症状一级亲属中，14%有HRCT的间质改变，35%有经纤维支气管镜肺活检的间质病变 [ 12 ]。老年、吸烟史、外周血单核细胞端粒长度缩短、环境接触史都与ILAs风险相关 [ 13 ]。

(二)早期发现ILAs或亚临床ILD或临床前ILD

ILAs特指无ILD病史或可疑病史的个体经CT检查偶尔发现的ILD相关的非重力依赖的异常，包括磨玻璃、网格、弥漫小叶中心结节，牵拉支气管扩张、蜂窝及非气肿性囊状改变，而且这些异常影像达任何一肺区的5%以上。通常呈以下3种表现，即非胸膜下非纤维化异常、胸膜下非纤维化异常或胸膜下纤维化异常 [ 13 ]。ILAs多见于老年、吸烟、COPD患者等人群，发现比例为7%~17% [ 9 ]。亚临床或临床前ILD是指患者存在ILD相关的影像、肺功能、组织学，甚至分子的异常，但无症状或没有被诊断，通常代表早期ILD [ 9 ]。ILAs是CT检查偶尔发现的无临床表现的ILD，它可能完全吸收好转，也可能进展或被诊断为IPF或非IPF的特发性间质性肺炎或其他进展性f-ILD，这样，ILAs发现可能将IPF或相关的ILD的认识或识别提前到亚临床或临床前阶段。

对于高危人群进行早期CT检查可能早期发现ILAs或亚临床ILD，进而密切随访，早期干预，预防纤维化发生或进展，由于CT的辐射影响及筛查的效益不定，针对高危人群的ILD筛查也存在争议。

(三)早期诊断

及时关注有无呼吸困难，尤其活动呼吸困难、咳嗽，双肺Velcro啰音、杵状指，这些症状和体征虽然缺乏特异性，但也有一定提示，有利于进一步启动ILD诊断程序，进行HRCT、肺功能、支气管肺泡灌洗、肺活检等检查，并进行多学科讨论早期确诊 [ 13 , 14 , 15 ]。

四、f-ILD的早期治疗

(一)去除导致纤维化发生或加重的危险因素

对于原因清楚的去除病因，如过敏性肺炎、药物相关等，避免进一步环境或药物暴露等。

(二)抗炎或免疫调节治疗

对于细胞性NSIP、非纤维化过敏性肺炎、结缔组织疾病相关间质性肺疾病等早期炎症主导的ILD，采用糖皮质激素抗炎或联合免疫调节治疗 [ 16 ]。

(三)抗纤维化治疗

吡非尼酮、尼达尼布2个抗纤维化药物除了应用于IPF外，用于非IPF的进展性f-ILD，同样可以延缓这些患者的肺功能下降 [ 17 , 18 , 19 , 20 ]。但在f-ILD，何时开始抗纤维化治疗，以及可否抗炎抗纤维化联合治疗等都需要进一步研究。

五、未来的研究

目前对各类f-ILD自然病程、病理生理、疾病或纤维化演变及影响因素的认识尚不清晰，缺乏早期识别或预测纤维化发生与进展的方法及早期干预策略。因此，亟需建立大规模的f-ILD专病队列，在此基础上开展长期随访，揭示与肺纤维化形成、进展或预后相关的危险因素、临床表型及相应的基因型，以指导个体化干预或治疗；系统评价冷冻肺活检、外科开胸肺活检或胸腔镜肺活检等方式的安全性与诊断的可靠性，建立优化的f-ILD肺组织学诊断方法，明确ILD的病变特征；评价早期抗纤维化或抗炎抗纤维化联合治疗的效果，以指导治疗决策；开展人工智能在f-ILD的分型和定量评价研究，以建立f-ILD分型或肺纤维化严重程度的人工智能系统；基于f-ILD队列，利用单细胞多组学等技术，鉴定肺纤维化早期疾病特征细胞群，研发肺纤维化早期诊断或预测的生物标志物，认识肺纤维化早期发生的病理机制，明确干预靶点，进一步筛选开发早期抗纤维化的靶向药物。结合"临床表型-影像-病理-生物标志物"建立f-ILD早期识别及进展预警模型，进而制定f-ILD的防诊治康的综合管理策略。