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皂苷作为基于脂质纳米颗粒的 mRNA 疫苗佐剂的潜力

花匠小妙招
2025-12-29 06:36

摘要：本文探讨了皂苷作为脂质纳米颗粒（LNP）mRNA 疫苗佐剂的潜力。研究团队筛选了 40 种皂苷并将其融入 LNP，发现奎利亚酸（Quillaic Acid, Q）和大花红景天苷 B（Macranthoidin B, Mac B）可增强 LNP 的内体逃逸能力与转染效率，同时诱导更偏向 Th1 的免疫反应，为降低疫苗过敏风险提供了新思路。一、mRNA 疫苗的现状与挑战

mRNA 疫苗凭借高效的抗原表达能力在传染病防治中展现出巨大潜力，但其引发的过敏反应（如 COVID-19 疫苗中部分人群出现的过敏症状）仍是关键难题。研究表明，这与疫苗诱导的Th2 型免疫偏倚密切相关，而平衡 Th1/Th2 反应的佐剂设计成为突破方向。

脂质纳米颗粒（LNP）作为 mRNA 的主流递送系统，其成分（如 PEG）可能触发 Th2 型免疫。因此，如何通过佐剂优化 LNP 的免疫原性，同时不影响 mRNA 递送效率，成为研究重点。

二、皂苷：天然的膜活性佐剂

皂苷是一类具有两亲性的植物化合物，其分子结构包含亲脂性苷元与亲水性糖链，这使其具备破坏脂质膜的能力。经典皂苷 QS-21 已作为佐剂应用于疫苗中，但其溶血活性限制了使用剂量。

研究团队推测，皂苷的表面活性可帮助 LNP 破坏内体膜，促进 mRNA 释放，同时调节免疫反应方向。为此，他们从 40 种皂苷中筛选出能与 LNP 兼容的候选分子，重点关注其对 LNP 稳定性、内体逃逸及免疫激活的影响。

三、筛选与机制验证：两大皂苷脱颖而出1. 皂苷 - LNP 的制备与筛选策略

研究采用三种方式将皂苷融入 LNP：

共转染：将游离皂苷与 LNP 混合

替代法：用皂苷完全替代 LNP 中的胆固醇

添加法：在 LNP 制备时加入 5-20 mol% 的皂苷

结果显示，添加法效果最佳。当皂苷以 5 mol% 比例添加到含 DLin-MC3-DMA 的 LNP 中时，既能保持 LNP 的理化性质（粒径 60-90nm，PDI<0.2），又能显著提升转染效率。例如，Mac B 在 HeLa 细胞中可使转染效率提升 50 倍，Q 在 JE6 细胞中提升 20 倍（图 1B、C）。

2. 内体逃逸与免疫激活机制

通过 Gal8-GFP 和 Gal9-GFP 报告细胞系观察发现，Q 和 Mac B 能显著促进 LNP 的内体破裂，使 GFP 标记的内体蛋白形成点状结构（图 3B）。进一步研究显示，Q-LNP 可激活 IRF 通路（图 3D），而 Mac B-LNP 则增强 NF-κB 激活（图 3C），二者均诱导了更强烈的先天免疫反应。

在动物实验中，Q-LNP 静脉注射后在肝脏和脾脏中展现出更高的 DNA 条形码积累（图 3E、F），提示其良好的体内分布能力。

四、疫苗应用：Th1 偏倚的免疫调节

在 OVA mRNA 疫苗实验中，Q-LNP 和 Mac B-LNP 通过肌肉注射接种小鼠，采用 “初免 - 加强” 方案。结果显示：

Q-LNP 组的抗 OVA IgG2a 抗体水平显著高于对照组（图 4F），IgG2a/IgG1 比值提升 2 倍（图 4G），表明 Th1 型免疫反应增强

Mac B-LNP 虽未显著提升抗体水平，但内体逃逸能力最强（图 4A、B）

这一发现具有重要临床意义：Th1 偏倚的免疫反应可降低 Th2 型过敏风险，同时增强对胞内病原体的防御能力，为疫苗设计提供了更安全的佐剂策略。

五、未来展望：从天然产物到精准疫苗

本研究证实，皂苷可作为 LNP-mRNA 疫苗的多功能佐剂，兼具内体破坏与免疫调节双重作用。其中，Q 作为 QS-21 的核心结构衍生物，有望通过结构优化进一步提升活性并降低毒性。

后续研究可聚焦于皂苷的构效关系（如糖基化位点与酰基链对活性的影响），以及如何通过 LNP 配方优化实现 “按需调节” 免疫反应，为传染病疫苗和肿瘤疫苗的精准设计开辟新路径。