Mol Neurodegener：Aβ免疫治疗AD模型小鼠后脑微出血的相关机制
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以下文章来源于brainnew神内神外 ，作者AD/PD团队
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在最近的几项抗β-淀粉样蛋白( Aβ )免疫治疗临床试验中，淀粉样蛋白相关的影像学异常( ARIA )已被确定为最常见且最严重的脑血管病变引起的不良事件。然而，靶向Aβ免疫治疗如何增强脑血管淀粉样变性(CAA )，以及介导血管通透性改变和微出血的确切机制目前尚不清楚。有趣的是，相关研究已发现脑血管周围巨噬细胞参与调节CAA沉积和脑血管功能，还需进一步的研究来了解血管周围巨噬细胞如何在增强CAA相关的血管通透性和靶向Aβ的免疫治疗相关的微出血中发挥作用。
2023年8月30日，来自美国礼来公司的礼来研究实验室Feng Pan教授团队在Molecular Neurodegeneration发表了题为的文章。该团队在阿尔茨海默病”Amyloid-β (Aβ) immunotherapy induced microhemorrhages are associated with activated perivascular macrophages and peripheral monocyte recruitment in Alzheimer's disease mice”( AD )小鼠模型和原代培养系统中，通过组织学和基因表达分析，检测了淀粉样蛋白靶向抗体诱导的免疫反应和CAA诱导的脑微出血情况。
该研究证明了Aβ( 3D6 )免疫治疗导致血管淀粉样蛋白沉积的抗体免疫复合物的形成，并诱导CD169 +血管周围巨噬细胞激活。进一步研究表明，抗体介导的Fc受体信号激活的巨噬细胞增加了炎症信号和细胞外基质重塑基因如Timp1和MMP9的表达。最后，研究者证明了血浆蛋白的血管通透性增强和血管淀粉样蛋白沉积周围的炎性单核细胞的募集，这些与脑微出血的含铁血黄素沉积有关，表明激活的血管周围巨噬细胞在Aβ免疫治疗反应中的多维作用。
Aβ免疫治疗诱导CD169 +血管周围巨噬细胞与血管淀粉样蛋白沉积相关
为了验证Aβ免疫疗法在降低Aβ免疫反应性方面的疗效，研究者采用3D6和IgG对照抗体对PDAPP小鼠进行了为期三个月的治疗，免疫染色证实3D6免疫反应性降低，包括脑实质和血管A-β沉积。与对照IgG组相比，3D6处理的小鼠普鲁士蓝阳性面积显著增加，表明出血的发生率更高，软脑膜血管直径扩大。这些观察结果与临床试验中观察到的靶向Aβ免疫治疗后ARIA的增加相一致。
Figure. 1 3D6处理诱导PDAPP小鼠的微出血。
研究者进一步发现，3D6 - Aβ免疫治疗导致AD模型小鼠软脑膜和大脑皮层的穿通血管中微出血的发生率增加，脑血管结构发生改变，并与血管周围巨噬细胞相关的血管淀粉样沉积形成抗体免疫复合物。
Figure. 2 在3D6处理的PDAPP小鼠中，
血管周围巨噬细胞与血管淀粉样蛋白高度相关。
抗体介导的fc受体信号激活的巨噬细胞富集于炎症和细胞外基质重塑基因
研究者发现，Aβ免疫治疗与诱导Timp1 +和MMP9 +血管周围巨噬细胞、基底膜重塑和与血管淀粉样沉积相关的纤维蛋白原外渗增加有关。然而，脑血管靶向淀粉样蛋白免疫治疗在多大程度上增强了MMP9 / Timp1比值，从而影响BBB的通透性、渗漏和血浆蛋白的外渗，还需要进一步的研究。
图3. 在3D6处理的hTau APP KI小鼠中，CD169 +血管周围巨噬细胞与血管淀粉样免疫复合物结合。
炎性单核细胞在血管淀粉样沉积物周围高度丰富，并与Aβ免疫治疗诱导的微出血有关
研究者发现，3D6 - Aβ免疫治疗诱导了PDAPP小鼠的微出血，血管淀粉样沉积物周围浸润的单核细胞丰度增加，并与血管出血的含铁血黄素沉积有关。
图4 Aβ免疫疗法激活的血管周围巨噬细胞富含炎症和
细胞外基质重塑基因。
综上所属，该研究结果表明在CAA沉积处富集的Aβ抗体导致血管周围巨噬细胞的募集和激活，增强血管通透性和对微出血的易感性。研究者证实了抗体介导的Fc受体信号激活的巨噬细胞富集于炎症信号和细胞外基质重塑基因，并在AD小鼠模型中证实了体内存在与血管淀粉样蛋白沉积相关的Timp1 + CD169 +和MMP9 + CD169 +血管周围巨噬细胞。最后，研究者表明CD169 +血管周围巨噬细胞可能有所增强。
参考文献：
Xavier Taylor, Isaiah M Clark, Griffin J Fitzgerald, Herold Oluoch, Justin T Hole, Ronald B DeMattos, Yaming Wang, Feng Pan. Amyloid-β (Aβ) immunotherapy induced microhemorrhages are associated with activated perivascular macrophages and peripheral monocyte recruitment in Alzheimer's disease mice. Mol Neurodegener. 2023 Aug 30;18(1):59.
编译作者: Sherry (Brainnews创作团队)
校审: Charlie Brown (Brainnews编辑部)
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