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Immune Regulation Function of Flavonoids and Its Mechanisms

花匠小妙招
2024-10-31 19:35

摘要: 黄酮类化合物广泛分布于自然界中，具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化等多种生物活性。近年来的临床研究和试验表明，黄酮类化合物对机体免疫系统也具有重要的调节作用，主要通过影响免疫器官、细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫以及免疫相关信号传导通路[核转录因子-κB（NF-κB）、Toll样受体（TLR）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路]来发挥免疫调节作用。本文通过查阅国内外文献针对黄酮类化合物对动物机体的免疫调节作用及其分子作用机制相关研究进行了综述，以期为揭示黄酮类化合物免疫调节作用机制以及为兽医临床免疫调节中药的开发提供研究思路和方法。

YANG Jie ,SHA Jindan,GAO Xiang,LIN Sitong,SUN Tingting,TIAN Chunlian ,LIU Mingchun

Abstract: Flavonoids compounds are widespread in nature and have a variety of biological functions such as anti-inflammatory, antibacterial, antiviral, antitumor, antioxygenation and so on. In recent years, clinical studies and experiments have showed that flavonoids also play an important role in immune regulation. Flavonoids are able to express immune regulation by affecting immune organ, cellular immunity, humoral immunity and nonspecific immunity, and the immune related signal pathways[nuclear factor-kappa B (NF-κB), Toll like receptor and mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway]. In order to provide research methods and ideas for the research and development of traditional medicineand veterinary clinical immunology and the research of the immune regulation of flavonoids, we reviewed the immune regulation effect and mechanism of flavonoids on animals according to domestic and foreign literatures.

黄酮类化合物广泛存在于水果、蔬菜、中药或多种植物的根、叶、花和种子等不同部位中。根据母核基本结构的不同，可将其分为黄酮醇、黄酮、黄烷酮、黄烷醇、花色素、异黄酮、二氢黄酮醇和查尔酮8类[1]。研究发现，黄酮类化合物在抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化等方面发挥着重要作用。近年来，随着研究的不断深入，黄酮类化合物的免疫调节作用引起了相关学者的关注，例如大豆黄酮、银杏黄酮、沙棘黄酮、木犀草素、槲皮素、染料木黄酮等具有较好的免疫调节作用，是天然高效的免疫调节剂，可以增强自然杀伤(NK)细胞和细胞毒性T细胞的杀伤活性以及细胞因子的释放[2]，提高抗体效价[3]和免疫器官指数，增强黏膜免疫[4]，改善机体免疫系统。黄酮类化合物对免疫细胞的调控与其对细胞信号通路的调节密切相关，主要通过介导细胞信号通路调控相关免疫分子、基因和蛋白质表达。本文结合近年来黄酮类化合物的免疫调节作用及其机制的研究报道进行了综述，以期为兽医临床免疫调节中药的研究和开发提供研究思路和方法。

1 黄酮类化合物对免疫器官的影响

免疫器官状态在一定程度上能够反映机体免疫功能的变化。免疫功能调节研究中常采用脾脏、胸腺、骨髓和法氏囊等免疫器官作为研究对象。目前，免疫器官称重法是研究机体免疫器官功能常用的方法之一。免疫增强则会增加免疫器官重量，而免疫抑制通常会引起免疫器官减重[5]。Kamboh等[4]的研究表明，在脂多糖(LPS)诱导的免疫抑制肉鸡的饲粮中添加染料木黄酮(5 mg/kg)和橙皮苷(20 mg/kg)能够显著增加脾脏指数、胸腺指数和法氏囊指数。另据报道，藤本豆豆荚总黄酮能够显著增加小鼠的胸腺指数和脾脏指数，促进胸腺和脾脏发育[6]。张锦玥等[7]研究发现，8日龄爱拔益加(AA)肉仔鸡注射环磷酰胺(80 mg/kg)产生免疫抑制后，饲喂竹叶黄酮(1.6 g/kg)至35日龄时，与免疫抑制模型组对比，竹叶黄酮组胸腺指数显著升高，法氏囊指数极显著升高。同样，在AA肉仔鸡饲粮中添加黄芩黄酮，21日龄时，所有剂量的试验组脾脏指数均升高，其中添加剂量为5和10 mg/kg的试验组法氏囊指数显著提高；49日龄时，添加剂量为10 mg/kg的试验组胸腺指数显著增加。这表明黄芩黄酮可以促进免疫器官的发育，提高肉仔鸡的免疫功能[8]。

2 黄酮类化合物对特异性免疫的影响2.1 黄酮类化合物对体液免疫的影响2.1.1 黄酮类化合物对抗体表达水平的影响

体液免疫主要由B细胞介导，通过产生抗体实现保护机体的目的。研究表明，竹叶黄酮可极显著提高免疫抑制肉鸡的禽流感和新城疫抗体水平[7]。梁英等[8]发现，AA肉仔鸡饲粮中添加不同剂量(5、10、15、20 mg/kg)的黄芩黄酮，饲喂至49日龄时，各试验组免疫球蛋白G(IgG)含量显著高于对照组。也有研究发现，荷斯坦奶牛饲粮中长期添加大豆异黄酮，其乳样和乳腺中的表面型免疫球蛋白A(IgA)含量显著上升，乳腺中IgA的mRNA表达量显著升高[9]，进而发挥对动物机体免疫功能的调节作用。

2.1.2 黄酮类化合物对抗体效价的影响

抗体效价反映了抗体对抗原的亲和力和免疫效果。Rasouli等[3]的试验表明，染料木黄酮能显著提高肉鸡对传染性支气管炎病毒的抗体效价。同时也有研究显示，染料木黄酮和橙皮苷都能通过提高肉鸡对新城疫病毒(NDV)和禽流感的抗体效价以改善体液免疫[4]。赵萌等[10]研究发现，藤茶总黄酮能够提高仔猪IgG和免疫球蛋白M(IgM)的含量，一定程度上提高补体3(C3)、补体4(C4)的含量，增强仔猪的体液免疫功能，减少仔猪腹泻的发生。

2.1.3 黄酮类化合物对血清溶血素的影响

血清中溶血素的含量，是反映动物体液免疫功能的重要指标[11]。刘哲慧等[12]研究表明，水芹总黄酮能提高鸡红细胞致敏小鼠的血清溶血素含量。中、高剂量(100、200 mg/kg)组的沙棘黄酮可显著提高D-半乳糖致衰老大鼠的血清中溶血素的含量，进而增强体液免疫功能[13]。

2.2 细胞免疫

细胞免疫主要是由T细胞及NK细胞等免疫细胞介导的。占今舜等[14]研究发现，一定浓度的苜蓿黄酮能够降低奶牛淋巴细胞中Fas基因的表达水平，调节Fas蛋白的合成，抑制淋巴细胞凋亡；此外，苜蓿黄酮还能通过显著降低淋巴细胞总数以及比例，极显著升高中性粒细胞比例来调节免疫功能[15]。据报道，黄芪桂枝五物汤总黄酮可以通过能够提高小鼠淋巴细胞增殖活性、白细胞分化抗原(CD)3+ T细胞水平来增强细胞免疫[16]。芫花素和柚皮素可以显著提高T淋巴细胞的细胞毒活性及NK细胞杀伤活性[17]。木其尔等[18]发现，沙葱黄酮(33 mg/kg)能够显著提高肉羊外周血淋巴细胞中的S期细胞比例，同时促进细胞周期向G2/M期转变，增强细胞的分裂能力，此结果表明沙葱黄酮增强机体淋巴细胞的DNA修复功能，增强肉羊的特异性免疫。曹柏营等[6]发现，藤本豆豆荚总黄酮能够极显著促进小鼠脾脏淋巴细胞的增殖，并呈剂量依赖关系，随着剂量增加，增殖作用逐渐增强。另有研究表明，100 mg/kg的沙棘黄酮可以极显著提高D-半乳糖致衰老大鼠外周血中的酸性非特异性酯酶淋巴细胞百分率，并且显著提高白细胞数量[13]。

3 黄酮类化合物对非特异性免疫的影响3.1 黄酮类化合物对相关免疫细胞的影响3.1.1 黄酮类化合物对巨噬细胞的影响

巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要成分之一，在炎症、防御、修复、代谢等生理过程中发挥重要作用。赵春艳[19]发现，小鼠摄入沙葱黄酮后血液中一氧化氮(NO)含量升高，进而活化巨噬细胞发挥非特异性杀菌和抑制肿瘤作用。古秋莉等[20]的研究表明，镰形棘豆黄酮苷元能显著提高环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠的巨噬细胞吞噬百分率、碳粒廓清指数K和吞噬系数α的值来增强小鼠的巨噬细胞吞噬功能。研究表明，藤本豆豆荚总黄酮能够极显著增加巨噬细胞吞噬活性，并具有一定的剂量依赖性，进而提高小鼠的非特异性免疫水平[6]。另有文献报道，构树总黄酮也表现出相同的免疫活性[21]。

3.1.2 黄酮类化合物对树突状细胞(DCs)的影响

DCs是已知体内功能最强、唯一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞。Williams等[22]研究表明，原花青素能够诱导人类DCs抗炎表型分化，选择性下调初始T细胞的辅助性T细胞(Th细胞)1反应，发挥免疫调节作用。槲皮素能通过阻碍LPS诱导的细胞外调节蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、蛋白激酶B(Akt)和核转录因子-κB(NF-κB)的活化，抑制DCs活化，减少促炎细胞因子和趋化因子的产生，降低主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子和共刺激分子的表达水平，有效地抑制LPS诱导DCs的活化及DCs诱导的抗原特异性T细胞活化；同时槲皮素还能够专门阻断DCs内吞作用，并减少LPS诱导的DCs迁移[23]。Zhang等[24]研究表明，白杨素能够抑制DCs的功能、分化和成熟，改善试验性自身免疫脑脊髓炎的炎症反应。Wei等[25]研究发现，大豆异黄酮能抑制体内诱导激活DCs成熟标志物(CD83、CD80和CD86)和MHCⅠ类分子的表达。

3.1.3 黄酮类化合物对NK细胞的影响

NK细胞是一种与肿瘤、病毒感染和免疫调节作用等密切相关的一种免疫细胞。Valentová等[26]的研究表明，芦丁能提高NK细胞的杀伤活性，促进T细胞增殖。Maatouk等[27]发现，热处理后的柚皮素能够增强小鼠NK细胞的杀伤活性，并抑制T细胞的细胞毒作用。

3.2 黄酮类化合物对细胞因子的影响

细胞因子是由免疫细胞经刺激合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。Morimoto等[28]采用实时荧光定量PCR方法检测口服芦丁10 d的C3H/HeN雌性小鼠小肠和肺中的白细胞介素-13(IL-13)和白细胞介素-13受体α2(IL-13Rα2)基因的表达情况，结果显示，两者的表达显著降低，这表明芦丁能够通过调控细胞因子发挥抗炎免疫活性。Haghmorad等[29]研究表明，橙皮苷会提高多发性硬化症小鼠T细胞产生白细胞介素-10(IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)的含量，减轻中枢神经炎症状。朱志宁等[9]研究发现，饲粮添加大豆异黄酮可以调节奶牛乳腺免疫功能，提升防御性免疫因子分泌量，同时下调炎症因子的表达。当饲粮大豆异黄酮添加量为30 mg/kg时，血清、乳样和乳腺组织中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量明显减少，细胞共育试验表明，大豆异黄酮(0.5 mg/mL)还可以显著降低乳腺肥大细胞TNF-α分泌量及TNF-α mRNA表达量。曹柏营等[6]发现，藤本豆豆荚总黄酮可显著增加小鼠血清中干扰素-γ(IFN-γ)mRNA的表达量，并呈现一定的剂量效应关系，诱导Th1/Th2平衡向Th1方向偏移，促进机体的细胞免疫而抑制体液免疫。

3.3 黄酮类化合物对免疫屏障的影响

免疫屏障是防御异物进入机体或机体某一部位的生理解剖学结构，被称为机体的“第一道防线”。Wei等[25]的研究发现，膳食异黄酮能够抑制小鼠对卵清蛋白鼻内致敏的黏膜免疫应答；而染料木黄酮和橙皮苷则能通过显著增加肠上皮内淋巴细胞数量改善黏膜免疫[4]。

4 黄酮类化合物对免疫相关信号传导通路的影响4.1 NF-κB信号通路

NF-κB是调节细胞基因转录的关键因子之一，正常状态下与NF-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB)结合无活性，受到刺激后IκB激酶(IKK)复合体被激活，催化IκB发生磷酸化并与NF-κB发生解离，从而使NF-κB活化并转运到细胞核内，直接启动和调节参与免疫反应的相关基因转录，调控细胞因子和黏附分子的表达[30]。黄芩苷能够降低肾缺血再灌注损伤大鼠Toll样受体(TLR)2、TLR4、髓样分化因子(MyD88)、磷酸化NF-κB(p-NF-κB)和磷酸化IκB(p-IκB)蛋白的表达，调控免疫炎症反应[31]。Xie[32]研究发现，甘草素能够通过抑制糖尿病合并心肌炎模型小鼠核因子κB抑制物激酶α(IKK-α)/IκB-α信号通路，显著降低炎性细胞因子的分泌和NF-κB的磷酸化水平。槲皮素可以显著抑制刀豆球蛋白A(ConA)诱导的肝炎小鼠IκB-α降解，并调控肝脏中的NF-κB p65的核迁移[33]。淫羊藿黄酮可通过抑制NF-κB活化，进而抑制核苷酸寡聚结合域(Nod)样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体的激活以减轻IgA型肾病大鼠模型中的肾损伤[34]，还能够通过抑制NF-κB p65蛋白水平和NLRP3炎症小体的激活下调应激水平皮质酮启动增强LPS诱导的免疫炎症反应[35]。上述研究表明黄酮类化合物可以通过抑制IκB降解、NF-κB活化以及NF-κB核迁移来发挥免疫调节作用。

4.2 TLR信号通路

TLR能够通过识别病原体，立即启动先天性免疫，并能通过信号传导启动获得性免疫，在机体的免疫防御中起重要作用，其中TLR4在免疫反应中具有重要作用。据研究表明，TLR4通过MyD88和β干扰素TIR结构域衔接蛋白(TRIF)途径激活干扰素调节因子3转录因子并活化下游的NF-κB信号通路，从而促进细胞因子/趋化因子和Ⅰ型干扰素的产生[36]。汉黄芩素能够抑制LPS诱导的Caco-2细胞中TLR4、MyD88和转化生长因子激酶1(TAK1)的表达和这些分子之间的相互作用，同时还能阻碍NF-κB迁移到细胞核[37]。黄芩苷能够降低肾缺血再灌注损伤大鼠TLR2、TLR4、MyD88、p-NF-κB和p-IκB蛋白的表达[31]。槲皮素则能够降低ConA诱导的肝炎小鼠肝组织中高迁移率族蛋白1(HMGB1)、TLR2和TLR4 mRNA和蛋白表达水平[33]。综上所述，黄酮类化合物可以通过调控TLR信号通路，尤其是TLR2和TLR4的表达发挥免疫调节作用。

4.3 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路

MAPK是一组能被不同的胞外刺激(细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等)激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。哺乳动物细胞中的MAPK家族成员主要有3个：ERK、JNK和p38MAPK。MAPK信号转导途径是由3级激酶构成的信号级联系统。正常状态下MAPK无活性，在外界刺激条件下，MAPK激酶激酶(MAPKKK)被磷酸化激活，然后进一步激活MAPK激酶(MAPKK)，最后通过双位点磷酸化激活MAPK进而促使磷酸化转录因子进入细胞核调控相关基因转录[38]。Dong等[39]的研究表明，橙皮苷和山奈酚能够通过选择性地调节MAPK途径影响细胞免疫应答反应。橙皮苷上调p38MAPK和JNK的表达和激活水平，从而增强细胞自主免疫；而山柰酚显著下调p38MAPK和JNK的表达和激活水平，从而抑制细胞自主免疫。另有研究发现，山奈酚对H9N2亚型猪流感病毒引起的急性肺损伤具有保护作用。体内外试验表明，山奈酚能显著抑制TLR4、MyD88、IκB-α和NF-κB p65磷酸化，同时阻碍MAPK磷酸化水平的上调，进而发挥抗炎免疫调节作用[40]。Zhang等[41]研究发现，p38MAPK、ERK1/2和JNK在糖尿病合并心肌炎小鼠体内的表达升高，但甘草素可以抑制3种酶的活性，减轻免疫炎症反应。同时，沙棘黄酮也能抑制p38MAPK磷酸化和应激活化蛋白激酶/JNK的MAPK途径，减轻免疫炎症效应[42]。

5 小结

近年来，国内外研究学者从细胞水平、基因水平和蛋白水平对黄酮类化合物的免疫调节作用及其机制进行了深入研究，并取得了一定的研究成果，尤其是在信号通路方面做出了有益探索。但是由于黄酮类化合物结构类型较多、作用机理复杂、作用位点分布广泛、药效相对缓慢以及对一些疾病缺乏针对性和选择性，限制了黄酮类化合物作为免疫调节药物的临床应用。但相信随着科技水平和研究手段的不断发展和提高，黄酮类化合物的免疫调节作用及其机制将会逐渐被揭示阐明，进而促进黄酮类化合物研究开发为免疫调节药物，为临床免疫调节中药的应用奠定前期研究基础。

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