通过骨髓生态位的人源化开发一种新型的人骨髓瘤体内模型,Blood
通过骨髓生态位的人源化开发一种新型的人骨髓瘤体内模型
Blood ( IF 21.0 ) Pub Date : 2012-11-16 , DOI: 10.1182/blood.v120.21.325.325
Till Strowig 1 , Anja Hafemann 1 , Stephanie Hopf 1 , Kartik Sehgal 1 , Srinivas Koduru 1 , Mehmet H. Kocoglu 2 , Rituparna Das 2 , Madhav V. Dhodapkar 1 , Richard A. Flavell 3
摘要 325 多发性骨髓瘤 (MM) 是一种 B 细胞谱系的人类造血系统恶性肿瘤，5 年生存率仅为 40%。大多数 MM 患者死于进行性疾病，因此迫切需要新的治疗方法。MM 的特征是骨髓微环境 (ME) 中恶性浆细胞的生长，导致骨侵蚀和骨折。肿瘤和宿主 ME 之间的相互作用在 MM 的生物学中起着关键作用，并且是大多数针对该肿瘤的新疗法的目标。人类 MM 对 ME 的依赖性进一步通过对植入的人胎骨中原代 MM 细胞生长的优先要求来说明，而不是在 scid-hu 模型中免疫缺陷小鼠的鼠骨中生长。然而，该模型对于新疗法的临床前测试来说并不是最理想的，并且对于开发新模型来研究 MM 以及人类 MM 与其微环境之间的相互作用存在重大未满足的需求。在免疫缺陷 Rag2 -/- Il2rg -/- 小鼠中，人类细胞生长和异种移植的一些障碍包括巨噬细胞介导的先天免疫排斥，以及非交叉反应性生长因子。为了克服这些限制，Rag2 -/- Il2rg -/- 小鼠被基因改造为表达人类版本的巨噬细胞受体信号调节蛋白-α (SIRPa)，以及几种非交叉反应性生长因子。这些生长因子的组合导致这些小鼠中移植的人类细胞生长的协同增强。为了促进这些小鼠作为人类 MM 宿主的潜在能力，这些小鼠被进一步修饰以表达人类生长因子，该因子是一种关键的 MM 相关细胞因子，并且在人和小鼠之间也无交叉反应。INA-6 是人 IL6 依赖性 MM 细胞系，它不能在标准免疫缺陷小鼠如 NOD/scid/Il2rg -/- 中生长，而是仅在 scid-hu 模型中的植入胎骨中生长。向基因人源化小鼠注射 INA6 细胞导致骨中 MM 细胞的容易生长，导致溶解性骨病。接下来，我们测试了来自 MM 患者的原发性肿瘤细胞是否可以在这些基因工程小鼠中生长。骨髓单核细胞被分成CD138+和T细胞耗尽-CD138-级分。任一部分的注射导致这些小鼠中MM细胞的生长。因此，这些数据表明，先前无法在 scid-hu 模型之外的小鼠中可靠地培养原代 MM 细胞主要与非交叉反应性细胞因子和 CD47-SIRPa 轴介导的先天免疫屏障有关。这些数据表明，免疫缺陷小鼠的基因人源化修饰骨髓生态位以表达非交叉反应性生长因子，导致原代人 MM 细胞在体内易于生长。因此，这些小鼠可以作为一种有价值的工具，根据肿瘤的基因组成测试新的患者特异性疗法。该模型的进一步发展包括自体免疫细胞的生长，将导致新目标的患者特异性临床前测试急需的人源化免疫能力模型。类似的方法也可以扩展到开发其他血液系统恶性肿瘤的体内模型。披露：Dhodapkar：Celgene：研究资金；KHK：研究经费。
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