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Nature：迟洪波团队揭示免疫系统与癌细胞间的营养拉锯战，带来癌症治疗新靶点

花匠小妙招
2024-11-03 20:29

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

营养物质塑造免疫细胞功能和亚群分化，但我们对不同组织微环境中营养所介导的免疫反应的理解仍然有限。肿瘤微环境（TME）会发生营养和代谢物质的改变，这也影响了肿瘤-免疫相互作用。例如，葡萄糖或氨基酸组成的改变会导致T细胞效应功能或髓细胞活性失调。

经典树突状细胞（cDC）包括cDC1和cDC2两个亚群，它们分别促进CD8+T细胞和CD4+T细胞的启动。cDC1也将肿瘤相关抗原与细胞毒性CD8+T细胞交叉呈递，从而促进抗肿瘤免疫。此外，cDC1还有助于免疫检查点阻断疗法（ICB）疗法和过继T细胞疗法（ACT）的成功。

细胞内代谢通路在介导树突状细胞的静息和激活中发挥了新兴作用，但营养物质或代谢过程是否以及如何调控树突状细胞的功能和异质性，特别是在肿瘤微环境（TME）中，仍然在很大程度上是未知的。揭示肿瘤微环境（TME）中介导树突状细胞（DC）功能及功能障碍的机制，对于开发有效的癌症免疫疗法至关重要。

2023年7月5日，圣犹达儿童研究医院迟洪波教授团队（郭传生博士为第一作者）在 Nature 期刊发表了题为：SLC38A2 and glutamine signalling in cDC1s dictate anti-tumour immunity 的研究论文。

该研究发现，免疫细胞（1型经典树突状细胞，cDC1）和癌细胞争夺营养物质谷氨酰胺（glutamine），如果癌细胞独占谷氨酰胺，它们就能够实现免疫逃逸。该研究揭示了FLCN-TFEB信号轴介导谷氨酰胺对cDC1抗原呈递及其对CD8+T细胞的激活作用。直接向肿瘤提供谷氨酰胺有助于启动免疫系统的抗癌活性，还能与免疫检查点阻断疗法发挥协同作用。

这些研究结果表明，靶向肿瘤中的谷氨酰胺水平或cDC1中的谷氨酰胺依赖信号，对于改善癌症治疗和克服肿瘤的免疫抑制具有重要意义。

论文通讯作者迟洪波教授表示，癌细胞和免疫细胞之间存在着营养拉锯战，如果癌细胞使用了所有可用的谷氨酰胺，就会导致树突状细胞缺乏谷氨酰胺，从而导致抗肿瘤免疫功能受损。但如果我们向肿瘤微环境补充足够的谷氨酰胺，就会抑制肿瘤生长，因为树突状细胞会利用补充的谷氨酰胺并激活T细胞的抗癌免疫反应。

论文第一作者郭传生博士（左），通讯作者迟洪波教授（右）

癌细胞通过肿瘤-免疫相互作用逃避T细胞介导的杀伤，其具体机制我们尚不完全清楚。树突状细胞（DC），特别是1型经典树突状细胞（cDC1），介导T细胞的启动和对肿瘤的治疗效果。营养物质是适应性免疫的新兴介质，但营养物质是否影响树突状细胞的功能或先天和适应性免疫细胞之间的通讯，在很大程度上尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队发现，谷氨酰胺（Glutamine）作为一种细胞间代谢检查点，它指示肿瘤-cDC1串扰并允许cDC1激活细胞毒性T细胞。

以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点（Immune Checkpoint）的发现及免疫检查点阻断疗法（ICB）为代表的肿瘤免疫疗法的出现，彻底改变了癌症治疗格局，为众多癌症患者带来了生的希望。免疫检查点阻断疗法，能够松开癌细胞向免疫细胞踩下的“刹车”，这种疗法非常有效，然而，这只对少数癌症患者有效。

这项研究发现，肿瘤内补充谷氨酰胺，能够通过增强cDC1介导的CD8+T细胞免疫来抑制肿瘤生长，并克服肿瘤对免疫检查点阻断疗法（ICB）疗法和过继T细胞疗法（ACT）的抵抗。这项研究建立了谷氨酰胺、癌症治疗效果和树突状细胞之间的联系。迟洪波教授表示，这项研究提供了一个概念证明——营养物质可以与免疫检查点阻断疗法协同作用，作为一种联合治疗的新策略。

从机制上来说，肿瘤细胞和cDC1通过氨基酸转运体SLC38A2竞争谷氨酰胺的摄取，以调控抗肿瘤免疫。营养筛选和综合分析表明，谷氨酰胺是促进cDC1功能的主要氨基酸。此外，谷氨酰胺信号通过FLCN蛋白影响转录因子TFEB的功能。树突状细胞中FLCN的缺失会以TFEB依赖的方式选择性地损害体内cDC1功能，消除谷氨酰胺补充带来的抗肿瘤治疗作用，表现出了SLC38A2缺失的表型。

这些研究结果证实了谷氨酰胺介导的肿瘤细胞和cDC1之间的细胞间代谢串扰是肿瘤免疫逃逸的基础，并揭示了cDC1中的谷氨酰胺营养获取和信号传导是树突状细胞激活的限制事件和癌症治疗的潜在靶点。

许多癌症研究都集中在T细胞上，这是因为T细胞发挥着直接的癌细胞杀伤作用。而这项最新研究，是最早的探索肿瘤微环境如何影响树突状细胞（DC）对T细胞激活的研究之一。这项研究发现，如果没有谷氨酰胺，那么树突状细胞将无法激活直接杀伤癌细胞的T细胞。

对于这项发现，迟洪波教授形象地解释道，T细胞是抗癌免疫的基石，但它们并不能自己独立完成这项工作。我们可以把树突状细胞比作司机，把T细胞比作汽车，如果没有司机，汽车自然不会动，而谷氨酰胺等营养物质就像驾照一样。这项研究展示了营养物质如何介导细胞间通讯的概念，这也是免疫代谢领域中一个未被充分研究的概念。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06299-8

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