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绝大多数动物实验结果并不能转化到人类临床实践，我们该如何看待动物实验

花匠小妙招
2024-11-04 00:54

几乎所有应用于人类临床的方案最初的发展和测试都离不开动物实验研究。

动物实验研究提供了一个标准的遗传、环境控制条件及标准的基因水平的操作；

如果初期动物实验显示可能没有临床转化价值，那该治疗方案可能不必进行临床试验；

药物安全评价法规要求，必须开展广泛的动物实验研究以观察新药的毒性，在显示安全性后，才考虑临床应用；

动物实验提供了一个独特的视野来研究疾病的病理生理过程和发病原因，通过动物实验也可以发现疾病治疗新靶点。

动物实验结果应用于不同类型的人类疾病，需要动物模型准确地代表人类疾病病理发生过程及可能的遗传变异对治疗效果的影响，由于动物实验本身的局限性，在讨论动物实验研究成果的人类临床实践转化效率时，不得不面临一个令人尴尬的事实：

绝大多数动物实验结果并不能转化到人类临床实践中去（failure rates in clinical research）!

下面举三个著名的研究报告或案例来讨论动物实验的局限性和必要性。

▋一、动物实验结果与人类临床试验结果可能不一致

2007 年，发表在世界著名期刊《英国医学杂志》（British Medical Journal）一项系统回顾分析显示，在228 项动物实验研究结果与人类临床试验结果中，不一致的现象普遍存在。

①类固醇（corticosteroid）治疗颅脑损伤，临床已经证明不仅无益处反而增加患者死亡率，但动物实验研究却发现有益。

②提拉扎特（tirilazad）治疗急性缺血性脑卒中，临床试验发现提拉扎特有增加患者死亡和依赖性风险，但动物实验表明提拉扎特可减少梗死面积、提高动物神经行为评分级别，与临床结果相反。

③抗纤溶药物（antifibrinolytics）治疗出血，临床发现减少出血，但动物实验结果不确定。

④类固醇产前使用预防新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome），临床试验发现能减少新生儿呼吸窘迫综合征发生率和降低新生儿死亡率，动物模型也能降低呼吸窘迫综合征的发生，但对新生儿死亡率影响无明确结果。

⑤双磷酸盐类（bisphosphonates）药物预防和治疗骨质疏松症，临床试验表明其能够增加绝经后骨质疏松症妇女和卵巢切除动物的骨矿物密度（bone mineral density）。

⑥溶栓（thrombolysis）治疗急性缺血性脑卒中（acute ischaemic stroke），溶栓治疗对缺血性中风患者有效，动物模型也证实组织纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator）减少了动物梗死体积、改善了神经功能，与人类临床试验结果一致。

以上人类临床试验结果大多与动物实验研究结果大相径庭，仅有少数结果相似或一致。

令人遗憾的是，在其他研究领域也发现类似动物实验结果与人类临床试验结果的不一致（甚至相互矛盾）的地方。例如，目前已经报道了500 多个“神经保护性”动物实验治疗方案，但只有阿司匹林及用于早期静脉注射溶栓的组织纤溶酶原激活剂被证实对患者有效；肿瘤研究的动物实验与临床结果不统一。

▋二、只有少数动物实验研究转化到人类临床实践

2006 年发表在《美国医学会杂志》（ Journal of the American Medical Association）的一项调查分析表明，即使发表在顶级期刊上极其重要的动物实验研究成果也只有少部分能够转化到人类临床研究。加拿大多伦多大学医学部Hackam 和Redelmeier 博士检索了1980～2000 年发表在7 个顶级科学期刊（Science、Nature、Cell、Nature Medicine、Nature Genetics、Nature Immunology 和Nature Biotechnology），随后极有可能进行人体试验、高质量的有关疾病预防和治疗的动物实验研究项目（论文），结果发现，76 篇动物实验研究论文符合以上标准，而且实验结果都是阳性，平均每篇论文被引889 次。在这76 项动物实验研究中，大约37%的动物实验设计和实验方法可靠。大多数实验在动物随机分组、多假设调整测试及实验结果盲选评估等方面存在缺陷。这20 年间，动物实验方法学（质量）并没有显著提高。

76 项相关动物实验研究，仅有28 项（37%）被应用转化到人类临床随机试验（human randomized trial），14 项（18%）临床随机试验与动物实验结果矛盾，34项（45%）动物实验研究未进行临床转化而不了了之。从动物实验到临床转化平均时间是7 年。最终，只有8 项相关研究被应用于人类疾病治疗。

以上分析可见，即使发表在顶级期刊、产生广泛影响的高质量动物实验研究项目，大约1/3 转化到人类随机试验中，最终转化到患者临床应用实践中的也只有1/10。发表在其他期刊、质量稍有欠缺的动物实验研究的临床转化结果可想而知。

以上事例从一个侧面反映了动物实验向临床转化的难度。动物实验和临床试验结果不一致，可能部分归因于临床试验的缺点：

①有些临床试验没有足够充分的数据来证明治疗方案的有效性。出于实际或者商业目的，有些临床试验在设计时隐瞒了动物实验中发现的药物功效的局限性。例如，在错过最佳时机之后的某个时间才给予治疗方案。

②一些看起来前景很好的动物实验治疗方案在转化到临床时却失败了，可能是因为动物实验的数据不充分（例如，研究者可能选择阳性动物数据而舍弃同样有效但为阴性的数据），以及对有些方法缺陷的动物研究中取得的阳性结果过于乐观。

③动物模型简化了人类疾病，因此这些动物模型不能充分模拟人类疾病病理生理学。实验动物与人类病患不一样，前者通常幼小、少有并发症。

④相对于临床试验而言，动物实验没有效果或者结果阴性的论文不容易发表或者根本不发表，因此给大家留下了动物实验比临床试验更容易出现阳性结果这样的印象。

在这里，我们面临需要重点解决②和③涉及的动物模型问题，消除偏倚（bias），提高动物实验准确性和可靠性，最终促使动物实验向临床转化。

基础研究向临床应用转化也是转化医学的基本需求，是生物医学研究的目标。在人类与疾病作斗争、对疾病认识逐步深化的过程中，也不乏基础研究向应用转化的成功案例，这是促进医学发展的具有里程碑意义的事件。

心血管疾病是人类健康“第一杀手”。20 世纪中期以前，人们缺乏对心血管病病因的认识和有效的预防及治疗手段。1948 年，美国NIH 决定在马萨诸塞州弗雷明翰（Framingham）镇启动一项闻名于世的Framingham Heart Study 项目，初始队列研究由5209 名28～62 岁的男女组成，包括1644 对夫妻和596 个家庭。经过10 余年的随访，Framingham 研究创造性地提出了危险因素（risk factor）概念，发现高血压、吸烟、高胆固醇血症（hypercholesterolemia）是冠心病的危险因素，提示降低人体血液胆固醇水平有可能降低心血管病的发病率和死亡率。

1971 年，日本生物化学家远藤章（Akira Endo）从6000 多种微生物菌株中筛选出能够抑制机体内源性胆固醇合成的化合物——美伐他汀（mevastatin），需要动物实验确认其降低血浆胆固醇的疗效。1974 年，远藤博士发现，给大鼠、小鼠高剂量美伐他汀（500mg/kg）并不能降低血浆胆固醇。1978 年，给母鸡饲料中添加0.1%美伐他汀，30 天后母鸡血浆中胆固醇减少了50%。继而对犬和猴子进行实验，发现美伐他汀能显著降低“坏”胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇）。

美伐他汀能够显著降低家禽、犬类、非人灵长类等动物模型血浆胆固醇，而对传统、标准的啮齿类动物几乎没有效果。这是由于不同种属实验动物肝脏对脂蛋白的代谢途径存在差异，因而美伐他汀的疗效也出现差异。服用美伐他汀后，肝脏胆固醇合成减少，鸡、犬、猴、家兔血浆胆固醇消耗增加，血浆胆固醇水平下降。相反，大鼠和小鼠服用美伐他汀后，大鼠肝合成胆固醇相关酶代偿性升高、胆固醇合成增加；另外，美伐他汀还能减少大鼠和小鼠胆汁酸（胆固醇代谢产物）排泄。以上原因造成在大鼠和小鼠身上观察不到美伐他汀的有效性。1987 年，美国FDA 批准了默克（Merck）公司的洛伐他汀（lovastatin）上市，开创了人类治疗高脂血症的一场革命，其深远意义与青霉素齐名。在过去30 年内，人类心脏病和中风的死亡率下降了50%，他汀是最重要的贡献者。涉及91 000 个患者的14 项国际大型临床试验证实，服用他汀治疗后，心脏病发病率下降30%。目前，全世界有成千上万的人通过服用他汀类药物来预防和治疗心血管病。

他汀类药物的研制过程和现代生物医学发展历程提示，动物实验在生物医学研究中不可替代；任何一个生物医学问题的解决都需要从不同的侧面和不同的层次去探索。对于一个生物医学问题而言，不可能用一种动物模型完全解决。2015 年，诺贝尔生理学或医学奖的获奖项目——青蒿素（artemisinin）抗疟疾研究也是反复利用小鼠、大鼠、鸡、家兔、猪、犬、绵羊、牛和马等动物实验取得的研究成果。

成功实现临床转化的“有用”动物实验，诸如他汀的发现极大地推动了生物医学进展，对人类健康产生了巨大贡献。而那些没有实现临床转化的“无用”动物实验研究活动，对于揭示生物医学现象、认识生命活动规律也有重大的不可替代的意义。

人类是一个特别难模拟的物种，所有实验动物模型都不能完全模拟复杂的人类。人类近视、阿尔茨海默病、肥胖、糖尿病、哮喘、癌症、心脏病等是由遗传、环境、生活方式等许多因素相互作用引发的，现有的动物模型很难全面反映这些疾病的病理生理特征。同样，由于人群具有多样性（diversity）或者异质性（heterogeneity）及所处环境变化（flexibility），一群人甚至也不是另一群人的理想模型。大部分欧洲人具有两种重要的、参与乙醇代谢的乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase），一种在细胞质中（活性弱）、一种在线粒体中（活性强），但大部分亚洲人只有存在于细胞质中、活性差的乙醛脱氢酶。饮酒后，酒中乙醇被迅速氧化成乙醛，但不像欧洲人那样能再被迅速转化为乙酸，最终代谢成为二氧化碳和水。再如，细胞色素P450 基因的变异使得不同人群或者不同个体之间药物代谢存在巨大差异，这种遗传和环境变异使药物“标准剂量”或“标准治疗”的传统概念面临挑战，因而需要个体或精准医疗。

SARS-CoV-2 引起的新型冠状病毒感染（COVID-19）全球暴发、大流行（pandemic），威胁全人类的生命健康，颠覆了人们对新发传染病的认识。当时医学实验动物学的主要任务就是要为COVID-19 研究制作或提供“合适”的动物模型，人ACE2 转基因小鼠、地鼠、雪貂及非人灵长类动物已经是抗击SARS-CoV-2的“英勇战士”，但还要发现更“合适”的动物模型，才能够促使或者引领生物医学研究工作者去发现并确认共存于动物和人类身上的SARS-CoV-2 的感染机制，寻找预防和治疗措施。

动物实验面临的最大挑战之一是制作或选择一个合适的动物模型，利用这种模型开展动物实验研究，其研究成果可以转化到人类或其他动物身上。一个生物医学现象或者一种疾病本身可能存在一种基本的细胞或分子相互作用模式，这种基本生物学共性（biological commonality）在动物界相当保守，存在于不同动物物种中，也可能共存于植物、果蝇、线虫、酵母和细菌。人类和动物的“共性”是动物实验结果转化或外推的理论依据。动物模型的重要性在于发现并确定一个生物医学现象或者一种疾病本身“真实”的细胞或分子相互作用机理，然后将这种共性的、“真实”的互作模式外推到人类。

1957 年，因提出了三羧酸循环理论而获诺贝尔生理学或医学奖的Hans Adolf Krebs（1900—1981），在重温另一获奖人August Krogh（1874—1949）的观点：“对于大多数的科学问题，总有一些动物或少数这样的动物，在它们身上可以最方便地继续研究。”深受启发，认为有相当多的动物是为人类特殊生理目的而被“创造”出来的，但这些被“创造”出来的功能并未被大多数人熟知。Krebs（1975）将August Krogh 的观点总结为后人所熟知的August Krogh Principle：对于几乎所有科学问题，总会有一种动物最适合于研究！

August Krogh Principle 指出了实验动物学基本核心问题：寻找合适特定动物模型，开展从动物到人类的比较生物学研究，寻求和证实存在于人类和其他动物的基本生物学共性，促进科学发现和创新！

科学出版社“十四五”普通高等教育研究生规划教材

动物实验是以实验研究证据为基础、以结果为导向的临床前研究，在疾病防治、病痛缓解、寿命延长，以及药物与医疗设备研发、外科手术创新等方面不可或缺。大多数农业、生物、医学院校开设了实验动物科学相关课程。2008 年我们编写的《医学实验动物学》出版后需求较大，重印了9 次，产生了较大的社会影响力。但是随着生物医学的不断进步及动物实验技术的日新月异，该教材相关内容迫切需要更新。在西安交通大学研究生教学改革项目的大力支持下，最新推出的《医学实验动物学》（第2 版）教材结合作者团队几十年的实验动物学教学、动物实验研究和多本教材的编写经验，听取了使用实验动物进行生物医学研究的师生的反馈意见，并进行了较长时间思考之后，我们全面进行了更新并完成了编撰工作，力求将对实验动物科学的理解及所了解的实验动物科学最新进展呈现给大家。

本书仍保持第1 版简明扼要的特色，以理论教学、实验操作和技能培训为重点，系统涵盖了实验动物的基本知识和动物实验的技术（包括最新技术）。为了更好地开展教学工作，将第1 版的8 章内容扩展到12 章，将第1 版“实验动物质量控制”拆分为“实验动物遗传质量控制”“实验动物微生物质量控制”“实验动物环境和营养控制”3 个章节；从第1 版“人类疾病动物模型”和“动物实验技术”中将“基因修饰动物制作及应用”、“实验动物麻醉和安乐死”分别拆分出来，单独成章。

我们相信，本教材不仅是从事生物医学研究本科生、研究生的标准教科书，也是从事动物实验研究、兽医、实验动物饲养及其他参与动物实验的专业人士必备的参考书。

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