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Nat Rev Neurol:反应性星形胶质细胞在神经炎症和神经退行性疾病中的作用

花匠小妙招
2024-11-04 14:51

星形胶质细胞在中枢神经系统中支持神经元存活和正常功能（图1）。生理条件下，星形胶质细胞具有pH、离子和氧化还原缓冲，以及血流、神经递质循环、能量稳态调节等多种重要功能；而在病理条件下，星形胶质细胞发生形态和分子变化，转化为反应性状态。决定星形胶质细胞神经支持作用或神经毒性作用的潜在机制可能取决于其内多个通路的重叠，以及其所面临外部刺激的性质。在神经变性和急性损伤的病理背景下，反应性星形胶质细胞状态的时空调节机制是关键问题。

2023年6月美国纽约大学格罗斯曼医学院的Shane A. Liddelow在Nature Reviews Neurology期刊上发表的文章综合介绍了神经炎症及神经退行性疾病背景下反应性星形胶质细胞的研究进展并强调多技术组合如何能够在病理情况下定义反应性星形胶质细胞状态并进行功能表征。

图1. 生理和反应性星形胶质细胞的功能概况

一

星形胶质细胞、炎症和神经退行性疾病

炎症是机体对损伤或病原体（细菌和病毒）感染的保护性反应。在中枢神经系统中，炎症反应主要由小胶质细胞以及浸润的外周免疫细胞介导，而星形胶质细胞也参与其中。

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS），和炎症密切相关。在一些神经退行性疾病中，最初的促炎刺激可能来自神经元，引发的继发性炎症反应导致星形胶质细胞和小胶质细胞间的相互作用改变，从而驱动疾病进展。星形胶质细胞对多种刺激因子作出反应，包括缺血损伤时血流变化、创伤、致病蛋白、细胞碎片或神经元活动的变化等，但主要对来自小胶质细胞和外周免疫细胞的信号产生应答（图2）。开发以星形胶质细胞为中心的靶向治疗手段需要解析和整合诱导所有星形胶质细胞反应性形式的局部和远端触发机制，并阐明星形胶质细胞与炎症信号以及其他致病因子之间相互作用的关键机制。

图2. 星形胶质细胞在炎症级联中的作用

二

反应性星形胶质细胞的研究方法

目前，多种星形胶质细胞在炎症和神经退行性疾病中的研究模型已建立（图3）。在功能研究上，包括单培养、多细胞类型或多物种共培养以及基于微流体的多细胞培养系统等是最强有力的体外方法，而使用人类死后脑样本进行组学和病理评估，对于跨物种验证很重要。基因编辑（使用CRISPR-Cas9或Big-IN）方法既可用于体外功能测试，也可用于体内生成星形胶质细胞特异性疾病或感染模型，且可用于研究疾病相关突变对星形胶质细胞正常生理和反应性的影响。此外，整合不同数据集模式（如RNA测序和蛋白质组学数据）并用其进行下游计算建模有助于进一步理解星形胶质细胞在疾病中的作用。

图3. 星形胶质细胞反应性的研究方法

三

星形胶质细胞的内稳态失衡与神经毒性

“失衡”和“细胞毒性”是主要的疾病相关星形胶质细胞功能变化，其中包括多种具有不同功能效应的亚状态。失衡是指星形胶质细胞不能发挥其正常的神经支持和其它内稳态作用（图1）。细胞毒性是指星形胶质细胞通过释放炎症细胞因子和神经毒性脂质等毒性因子推动病理进展。病理条件下星形胶质细胞稳态失调和细胞毒性间的确切联系尚未阐明。

在神经退行性疾病中，星形胶质细胞部分功能丧失。具有神经毒性的反应性星形胶质细胞中，包括SPARCL1、TSP1和TSP2、GYP4和GYP6等多种促突触发生分子下调，致其支持突触形成的能力下降。多种反应性星形胶质细胞亚状态下，星形胶质细胞MERTK和MEGF10受体下调，致其吞噬能力丧失，导致发育过程中突触修剪和神经元网络发育的缺陷、疾病中毒性致病蛋白清除能力不足等问题。此外，ALS、AD、PD、HD和癫痫等多种疾病中，反应性星形胶质细胞转运蛋白EAAT1和EAAT2表达减少，致其在谷氨酸再摄取和再循环方面的功能丧失，诱发兴奋性毒性突触丧失或神经元死亡。

星形胶质细胞的细胞内钙信号动力学也被认为是包括神经环路和血流调节等重要生理功能的基础，星形胶质细胞钙信号在多种细胞外刺激和疾病下会发生改变。星形胶质细胞钙瞬变的正常化可通过改变斑块周围形态和炎症因子释放挽救β-淀粉样变性模型中的认知缺陷。

四

反应性星形胶质细胞功能的转录组驱动因子

阐明疾病中控制星形胶质细胞功能改变的基因群的转录因子和上游激活因子，有助于寻找治疗干预的有效靶点。JAK-STAT通路的激活是星形胶质细胞反应性的重要介质和特定状态的诱导因素，可诱导星形胶质细胞GFAP表达、分泌炎细胞因子、形态变化、迁移和增殖改变，也是AD、HD和PD等疾病的重要病理机制。研究表明多种反应性星形胶质细胞亚状态表达高水平STAT3，但其特异性靶向干预存在困难。反应性星形胶质细胞表型的其他调节因子包括应激反应转录因子NRF2、染色质重塑因子SMARCA4和microRNAs，如miR-146a、miR-145和miR-125b。

在一些情况下，星形胶质细胞反应性也可以是保护性的。例如，在HD模型中，JAK2-STAT3诱导的星形胶质细胞反应性促进突变的亨廷顿蛋白清除；Tau蛋白病和β-淀粉样变性模型中，NRF2激活诱导的星形胶质细胞反应性可缓解病理进展。从治疗的角度看，增强星形胶质细胞的适应性保护反应，同时阻断神经毒性或许更有效。

五

病理相关的星形胶质细胞亚状态

尽管疾病相关星形胶质细胞与反应性星形胶质细胞存在功能变化的重叠，但二者间的具体联系尚未阐明。了解健康星形胶质细胞在疾病相关背景下的急性反应具有重要意义，因为这些反应可能不同于星形胶质细胞的相对慢性反应而具有神经保护作用。随着更多的慢性应激源，星形胶质细胞失去其稳态功能及神经保护作用，发生更有害的反应性转化。

调控星形胶质细胞稳态功能和反应性的潜在疾病相关基因突变或常见变异是目前的研究重点（图4）。现有方法只能提供转录或蛋白质组学以及功能水平的“快照”，而由单一指标定义的亚状态可能只是短暂的，不能代表对炎症和神经变性有作用的稳定或终末期反应性亚状态。使用跨时间的重复测量或计算基因动力学的特定分析方法（如Velocyto或scVelo）从单细胞实验中获得动态信息，已被用于探索星形胶质细胞亚状态。由于星形胶质细胞特定亚状态可能在病理不同阶段具有不同意义，特定亚状态可能是更优的治疗靶点。

图4. 改变星形胶质细胞反应性和稳态功能的疾病相关突变

总结

合成基因工程和高通量筛选技术的应用提高了对星形胶质细胞反应性诱导机制和其对于中枢神经系统意义的理解。利用CRISPR-Cas9、Big-IN和mSWAP-IN等新技术，可以实现在基因座维度上对整合的基因组功能元件进行组合研究。反应性星形胶质细胞特异性报告动物的构建可实现在长时间内跟踪单个细胞变化。此外，scRNA-seq和snRNA-seq、空间转录组学、单核ATAC-seq、亚细胞单细胞器测序技术将极大地促进有关反应性星形胶质细胞的复杂问题的解决。